Acrogigantismo ligado ao X: um novo estudo para identificar mecanismos moleculares
Acrogigantismo: o projeto de pesquisa do Dr. Giampaolo Trivellin, pesquisador da Humanitas, iniciado em março de 2020 e realizado graças à conquista da Marie Skłodowska Curie Action-Individual Fellowship 2018 e uma bolsa da Fundação Telethon (iniciada em junho de 2021), atingiu um primeira conclusão importante
Conforme estabelecido no estudo 'Duplications disrupt chromatin architecture and rewire GPR101-enhancer communication in X-linked acrogigantism' publicado em 23 de fevereiro de 2022 na revista científica The American Journal of Human Genetics, o Dr. acrogyantism ligado ao X subjacente (X-LAG).
A X-LAG é uma doença genética rara, que atualmente é diagnosticada em cerca de 40 pessoas em todo o mundo, ou seja, 10% dos pacientes com gigantismo hipofisário, uma patologia ligada a uma disfunção da glândula pituitária.
Acrogigantismo: o que é
O acrogigantismo ligado ao X foi descrito pela primeira vez pela equipe do Dr. Trivellin em 2014 e é uma condição causada por um defeito genético localizado no cromossomo X: mais especificamente, a duplicação do gene que contém as instruções para a produção do receptor de membrana chamado GPR101.
A duplicação de GPR101 está associada a um tumor da glândula pituitária que causa secreção excessiva do hormônio do crescimento (GH).
Dentre os vários sintomas clínicos do acrogigantismo, o mais evidente é o crescimento corporal excessivo dos pacientes, que, se não tratados, costumam ultrapassar 2 metros de altura.
Embora não haja cura para o X-LAG, atualmente pode ser tratado com uma abordagem multidisciplinar, incluindo cirurgia, terapia médica e, mais raramente, radioterapia.
O Estudo de Pesquisa de Acrogigantismo
Dr. Trivellin e sua equipe de pesquisa investigaram o papel do gene GPR101 e os mecanismos moleculares que causam sua expressão acentuada em tumores hipofisários, mecanismos que eram desconhecidos até agora.
O estudo mostrou que a causa de sua superexpressão está em uma alteração do domínio da cromatina em que o gene reside.
Esta alteração é induzida pela duplicação associada à doença.
Nosso DNA é dividido em domínios de cromatina, ou TADs (domínios associados topológicos), que funcionam para manter os genes localizados dentro deles isolados do restante do genoma.
Essa compartimentalização garante que a ação dos elementos reguladores (potenciadores), que aumentam a expressão gênica, seja confinada apenas aos genes localizados dentro do mesmo domínio da cromatina.
Ao contrário dos outros genes normalmente duplicados em conjunto com GPR101 em pacientes X-LAG, GPR101 é o único em um domínio de cromatina próprio, isolado dos demais.
Nos pacientes, há um rearranjo dos domínios da cromatina causado pela duplicação gênica, resultando em um novo domínio da cromatina no qual o gene GPR101 não está mais separado das sequências intensificadoras dos outros genes, mas agora interage com eles.
São essas novas interações patológicas que levam à expressão marcada de GPR101 nos tumores dos pacientes.
Acrogigantismo, perspectivas futuras
A descoberta desse mecanismo, descrito pela primeira vez em endocrinologia pelo estudo do Dr. Trivellin, abre novas perspectivas de pesquisa tanto para doenças da hipófise quanto para outros distúrbios endócrinos que podem se desenvolver por mecanismos patológicos semelhantes.
Saber o que determina a superexpressão do receptor GPR101, promotor da cascata de sinais intracelulares que levam à superprodução do hormônio do crescimento, será fundamental em uma nova perspectiva terapêutica para pacientes acometidos pelo gigantismo.
Este é o primeiro passo para o desenvolvimento futuro de tratamentos que inibem especificamente as sequências potenciadoras que interagem com GPR101 em pacientes com acrogigantismo: desligar a superexpressão do gene GPR101 reduzirá a secreção excessiva do hormônio do crescimento e os sintomas debilitantes associados a ele.
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