Hipercolesterolemie în familie: ce este și cum să o tratați
Hipercolesterolemie familială, o boală genetică rară care provoacă consecințe grave asupra sănătății (de exemplu, atac de cord și accident vascular cerebral) care necesită măsuri adecvate de izolare cu medicamente adecvate și un stil de viață adecvat.
Ce înseamnă hipercolesterolemie? Și ce înseamnă familial?
Hipercolesterolemia este o afecțiune clinică caracterizată prin colesterol excesiv în sânge.
Colesterolul este o componentă a lipidelor, luată de obicei odată cu dieta, dar care poate fi produsă și de organism.
Colesterolul este foarte important pentru viață, deoarece este utilizat pentru formarea membranelor celulare (pentru a asigura funcționarea acestora), protejează neuronii și nervii cranieni.
Colesterolul este, de asemenea, utilizat pentru sinteza altor molecule, dintre care trei sunt acizi biliari (importanți pentru digestie), unii hormoni și vitamina D.
Doar dacă este prezent deasupra acestor cerințe, poate provoca daune grave.
În cazul hipercolesterolemiei, colesterolul se acumulează în sânge sub formă de lipoproteine ușoare (LDL), în special agregate de grăsimi și proteine, numite și „colesterol rău” care promovează formarea plăcilor în peretele arterelor (plăci aterosclerotice).
Acest lucru se întâmplă atunci când pacienții au un nivel de colesterol atât de ridicat încât nu îl pot elimina prin mecanismele fiziologice ale ficatului.
Acumularea de LDL în sânge duce în cele din urmă la formarea ateromului (o obstrucție fizică a fluxului normal de sânge) care poate duce la consecințe mai grave, cum ar fi angina pectorală, atac de cord, accident vascular cerebral, dar și în alte organe, cum ar fi creierul, rinichii, plămânii și ficatul în sine.
Hipercolesterolemia este familiară atunci când este transmisă descendenților
Acest lucru se datorează modificărilor unei gene care conține informații pentru a produce o proteină hepatică, receptorul LDLR (LDLR), care recunoaște LDL, îl îndepărtează din fluxul sanguin și îl transportă către celulele hepatice, care apoi îl elimină. Această modificare genetică provoacă acumularea de LDL în sânge.
Până în prezent, există peste 600 de modificări cunoscute ale genei LDL care cauzează hipercolesterolemie familială.
De asemenea, persoanele cu această tulburare pot aduce modificări ale altor gene implicate în metabolismul lipoproteinelor, cum ar fi gena APOB (apoproteina B în LDL) și gena PCSK9 (o proteină care degradează receptorii LDL).
Deși se știe că acumularea de colesterol poate fi dăunătoare, se estimează că până la o treime din atacurile de cord apărute înainte de vârsta de 40 de ani se datorează hipercolesterolemiei familiale nediagnosticate sau tratate necorespunzător.
Mai frecventă este hipercolesterolemia multifactorială cauzată de factori de mediu (o dietă bogată în grăsimi, mai ales dacă este asociată cu inactivitatea fizică) chiar și în prezența unor factori genetici predispozanți.
Formele cu care se manifestă hipercolesterolemia familială
Această boală se poate prezenta sub 2 forme diferite: una mai puțin gravă (heterozigotă, 1 caz la fiecare 500 de indivizi) și una mai gravă (homozigotă, 1 caz la 1,000,000 de indivizi) 1,2.
Forma heterozigotă este adesea asimptomatică și este diagnosticată numai pe baza nivelului de colesterol din sânge.
Ficatul se luptă să elimine LDL, deoarece receptorii LDL sunt produși în număr insuficient, rezultând o creștere de 2 sau 3 ori a nivelului sanguin comparativ cu valorile normale.
Această formă poate duce la un risc crescut de boli cardiovasculare la vârsta adultă.
Forma homozigotă se caracterizează prin apariția bolilor cardiovasculare chiar la o vârstă fragedă și prin prezența unor acumulări caracteristice de grăsime precum xantomele (noduli gălbui pe articulațiile mâinilor și tendonul lui Ahile) și xantelasma (plăci gălbui pe pleoape și în jurul ochii).
Defectul genetic este moștenit de la ambii părinți și riscul unui atac de cord în absența terapiei este deja observat în jurul vârstei de 15-20 de ani.
De fapt, în această afecțiune, ficatul nu reușește să metabolizeze lipoproteinele care rămân în sânge, care apoi se acumulează ducând la disfuncțiile descrise mai sus și creează o situație incompatibilă cu viața.
Care sunt șansele de transmitere a bolii la copii?
Deoarece fiecare dintre noi are două copii ale fiecărei gene, fiecare moștenită de la un părinte, vom avea forma heterozigotă atunci când vom moșteni o copie modificată și o copie sănătoasă.
Dimpotrivă, vom avea forma homozigotă dacă moștenim ambele copii ale genei bolnave de la ambii părinți. Trebuie spus că această formă este foarte rară, deoarece apare doar atunci când ambii părinți au gena care cauzează boala și, prin urmare, fiecare dintre ei poate transmite o copie a aceleiași modificări genetice.
Hipercolesterolemia familială se numește patologie heterozigotă compusă în cazurile rare în care sunt moștenite două tipuri diferite de modificări genetice, una de la fiecare părinte.
Copiii cu risc de a dezvolta boala trebuie diagnosticați și tratați devreme. Astăzi este posibil să se diagnosticheze boala prin teste genetice care caută erori (modificări ale genelor) pe genele LDLR, ApoB și PCSK9.
Prin urmare, numai formele de hipercolesterolemie familială sunt transmisibile.
Cu toate acestea, formele multifactoriale care apar în principal din cauza unui stil de viață incorect (acumularea de colesterol cu dieta), pot fi caracterizate și printr-o predispoziție genetică.
De fapt, acești subiecți pot prezenta deficite genetice care compromit capacitatea organismului de a compensa în mod adecvat excesul de lipide din dietă.
De exemplu, atunci când ficatul este saturat cu colesterol luat cu alimente, producția de receptori care captează LDL care circulă în sânge poate fi suprimată.
O situație este foarte similară cu cea care apare în timpul hipercolesterolemiei familiale, deși mai puțin severă.
În acest caz, concentrația colesterolului total din sânge este peste normal și este de obicei între 240 și 350 mg / dl comparativ cu cea normală stabilită în mod convențional în jurul valorii de 200 - 240 mg / dl.
O curiozitate: este posibil ca această boală să fi fost transmisă de-a lungul secolelor
O observație atentă a faimosului tablou al Mona Lisa arată posibilitatea ca Mona Lisa deja la o vârstă fragedă să sufere de hipercolesterolemie familială.
De fapt, Leonardo descrie cu fidelitate depozitele tipice de grăsime de pe mâini și de lângă ochi (cunoscute acum sub numele de xantome și xantelasme) care indică prezența patologiei cu certitudine.
Dacă acest lucru este adevărat, se arată că hipercolesterolemia familială este o boală păstrată de-a lungul secolelor (caz documentat încă din 1500).
Care sunt posibilitățile de a trata această boală astăzi?
Posibilitatea de vindecare a bolii depinde de gravitatea acesteia. De asemenea, factorii de risc (dieta, fumatul, vârsta, familia și istoricul personal de hipercolesterolemie, prezența altor boli) pot agrava imaginea generală a bolii.
Pentru tratarea hipercolesterolemiei familiale, pot fi utilizate medicamente de nouă generație, dar, în același timp, este necesar să se acționeze cu o modificare adecvată a stilului de viață.
În cazurile de severitate intermediară (hipercolesterolemie familială heterozigotă), terapia medicamentoasă pe bază de statine (inhibitori ai sintezei colesterolului care induc sinteza crescută a receptorilor LDLR) și combinația cu ezetimib (inhibitori ai absorbției colesterolului) sau medicamente inhibitoare PCSK9 (adică inhibitori ai proteinelor PCSK9 al căror rol este distruge receptorii hepatici care captează LDLR) îmbunătățește activitatea copiei sănătoase a genei LDLR și reduce acumularea de colesterol în sânge.
Aprobat recent este și acidul bempedoic, un medicament care acționează în ficat prin inhibarea enzimei ATP citrat liasă, o moleculă implicată în procesul de sinteză endogenă a colesterolului.
Acest mecanism de acțiune ne permite să acționăm asupra cantității de colesterol produs, acționând în amonte de locul de acțiune al statinelor și să stimulăm expresia receptorilor LDL pentru a compensa sinteza redusă.
Spre deosebire de statine, acidul bempedoic nu este activ în mușchii scheletici, ceea ce scade posibilitatea de a avea evenimente nedorite tipice statinelor.
Acest medicament poate fi asociat și cu ezetimib cu efecte favorabile.
Hipercolesterolemia familială homozigotă a fost considerată până nu demult o boală incurabilă.
Terapia pe bază de statine nu este eficientă în această patologie. De fapt, statinele care acționează asupra mecanismelor care duc la producerea colesterolului endogen nu pot stimula sinteza receptorilor LDL.
Pentru a elimina colesterolul LDL din corpul acestor pacienți, plasmafereza, o tehnică care permite filtrarea sângelui prin eliminarea grăsimilor, similar cu ceea ce se face cu dializa atunci când rinichii nu funcționează.
Cu toate acestea, aceasta este o procedură invazivă cu impact negativ asupra calității vieții pacienților.
Cele mai recente cercetări privind hipercolesterolemia familială
În ultimii ani, cercetările au condus la dezvoltarea unor medicamente specifice și pentru forma homozigotă a hipercolesterolemiei familiale, îmbunătățind mult așteptările și calitatea vieții pacienților care suferă de aceasta.
De exemplu, medicamentul lomitapid (administrat pe cale orală) duce la scăderea nivelului plasmatic LDL-colesterol la acești pacienți.
Lomitapida inhibă o proteină de transport a trigliceridelor microsomale (MTP) care permite încorporarea acestor lipide împreună cu apoproteina B100 în VLDL-urile născute.
Ca urmare, apoproteina B100 și LDL sunt reduse chiar și la pacienții în care boala a cauzat absența totală a receptorului LDL.
Un alt medicament de nouă generație este mipomersen, o oligonucleotidă antisens capabilă să degradeze apoproteinele B100 care iau parte la formarea LDL, reducând astfel numărul acestora.
Evolocumab și alirocumab sunt doi anticorpi monoclonali care inhibă activitatea proteinei PCSK9 în sânge.
Cu toate acestea, pentru ca aceste două medicamente să aibă efect, cel puțin o mică parte a receptorilor LDL trebuie să fie prezenți și să funcționeze.
Printre medicamentele aflate încă în dezvoltare clinică se numără includerea unui medicament biologic (așa-numitul siARN) care blochează transcrierea ADN-ului și sinteza proteinei PCSK9 în ficat.
Rezultate pozitive au fost obținute recent cu evinacumab, un anticorp monoclonal inhibitor al proteinei similare-angiopoietina 3 (ANGPTL3), o moleculă sintetizată de ficat al cărei rol este de a crește nivelul colesterolului-LLDL și al trigliceridelor, prevenind degradarea lor.
Acest nou medicament a demonstrat, de asemenea, eficacitate la pacienții la care receptorul LDL nu funcționează3,4.
Recent s-au făcut și câteva încercări pentru a înțelege dacă terapia genică, cu introducerea genei sănătoase în ADN-ul pacientului, ar putea funcționa5.
Din această listă de posibile terapii pentru hipercolesterolemie familială, este posibil să se înțeleagă cât de multe cercetări se fac pentru a oferi soluții pentru acești pacienți care, deși sunt rare, sunt afectați de această boală gravă, reducând riscul de consecințe fatale.
Cu toate acestea, așa cum se întâmplă întotdeauna cu medicamentele noi, este bine să folosiți un cuvânt de precauție cu privire la utilizarea lor cronică, deoarece cunoștințele despre posibilele lor efecte secundare vor fi mai clare doar cu experiența (farmacovigilență), astfel încât utilizarea lor în pediatrie ar trebui evaluată cu atenție, desigur cu scopul final de a oferi acestor „mici” pacienți posibilitatea de a duce o viață „normală”.
Referințe bibliografice și sitografice pentru articolul despre hipercolesterolemia familială
1 Liniile directoare ESC / EAS 2019 pentru gestionarea dislipidemiilor: modificarea lipidelor pentru reducerea riscului cardiovascular. Autori / membri ai grupului de lucru; Comitetul ESC pentru orientări practice (CPG); ESC National Cardiac Societies. Ateroscleroza. 2019 noiembrie; 290: 140-205. doi: 10.1016 / j.atherosclerosis.2019.08.014.
2 Dislipidemii rare, de la fenotip la genotip la management: o declarație consensuală a grupului de lucru al Societății europene de ateroscleroză. Hegele RA, Borén J, Ginsberg HN, Arca M, Averna M, Binder CJ, Calabresi L, Chapman MJ, Cuchel M, von Eckardstein A, Frikke-Schmidt R, Gaudet D, Hovingh GK, Kronenberg F, Lütjohann D, Parhofer KG , Raal FJ, Ray KK, Remaley AT, Stock JK, Stroes ES, Tokgözoğlu L, Catapano AL. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 ianuarie; 8 (1): 50-67. doi: 10.1016 / S2213-8587 (19) 30264-5.
3 Lipoproteine (a) Reducerea-de la afereza lipoproteinelor la abordarea oligonucleotidică antisens. Greco MF, Sirtori CR, Corsini A, Ezhov M, Sampietro T, Ruscica MJ Clin Med. 2020 3 iulie; 9 (7): 2103. doi: 10.3390 / jcm9072103.
4 Terapie de scădere a colesterolului LDL. Pirillo A, Norata GD, Catapano AL.Handb Exp Pharmacol. 2020 30 apr. Doi: 10.1007 / 164_2020_361.
5 O revizuire a terapiilor bazate pe gene și celule pentru hipercolesterolemie familială. Hajighasemi S, Mahdavi Gorabi A, Bianconi V, Pirro M, Banach M, Ahmadi Tafti H, Reiner Ž, Sahebkar A.Pharmacol Res. 2019 mai; 143: 119-132. doi: 10.1016 / j.phrs.2019.03.016.