Cabotegravir, studie WHO: Studie Network Prevention Trials Network (HPTN 084) o bezpečnosti a účinnosti dlouhodobě působícího injekčního antiretrovirového léčiva kabotegraviru (CAB LA) pro preexpoziční profylaxi (PrEP) u HIV neinfikovaných žen. brzy zastavena zkušební komisí Data and Safety Monitoring Board (DSMB), protože výsledky ukázaly, že CAB LA je vysoce účinná při prevenci získávání HIV.

Cabotegravir: Návrh studie

Do HPTN 084 bylo zařazeno 3,223 18 žen ve věku 45-20 let, u nichž bylo riziko získání infekce HIV na XNUMX místech v sedmi zemích subsaharské Afriky (Botswana, Keňa, Malawi, Jižní Afrika, eSwatini, Uganda a Zimbabwe).

Studie randomizovala účastníky do jednoho ze dvou ramen:

• Rameno A - CAB LA (jako intramuskulární injekce každých 8 týdnů) a denní perorální TDF / FTC placebo.
• Rameno B - denní perorální TDF / FTC a intramuskulární CAB LA placebo každých 8 týdnů.

Cabotegravir, výsledky

Třicet osm žen ve studii získalo HIV.

Čtyři byli randomizováni do skupiny s dlouhodobě působícím kabotegravirem a 34 bylo randomizováno do denní skupiny s orálním podáváním FTC / TDF. To se promítlo do míry výskytu HIV 0.21% (95% CI 0.06% - 0.54%) ve skupině s kabotegravirem a 1.79% (95% CI 1.24% - 2.51%) ve skupině FTC / TDF.

Zatímco obě metody byly vysoce účinné při prevenci získávání HIV, dlouhodobě působící kabotegravir byl o 89% (95% CI 68-96%) účinnější než FTC / TDF.

Tyto výsledky ukazují, že CAB LA je v analýze záměrného léčení z této studie významně účinnější v prevenci získání HIV než perorální PrEP.

CAB LA a orální FTC / TDF byly dobře tolerovány a většina nežádoucích účinků byla mírná nebo středně závažná a převážně vyvážená mezi oběma léčebnými rameny.

Reakce v místě vpichu byly u obou skupin nízké, i když vyšší v rameni CAB LA a gastrointestinální poruchy a nauzea byly častější v rameni FTC / TDF.

V žádné části studie nedošlo k žádnému přerušení léčby z důvodu reakcí v místě vpichu nebo nesnášenlivosti injekce.

Důsledky výsledků

Ženy v zemích, kde byl proveden pokus, a ve východní a jižní Africe nadále vykazují vysoký výskyt HIV.

Jsou zapotřebí účinnější a přijatelnější možnosti prevence HIV pro ženy.

Zatímco perorální PrEP je vysoce účinný při prevenci HIV u žen, pokud se užívají předepsaným způsobem, pro některé ženy je obtížné užívat tabletu každý den a nekonzistentní užívání perorálního PrEP snižuje preventivní účinek.

Dlouhodobě působící injekční formulace má potenciál zlepšit preventivní účinek, aniž by se spoléhala na dodržování denního režimu perorálního PrEP, a zvyšovat možnosti prevence a přijatelnost pro ženy.

Dlouhodobě působící přípravek PrEP by mohl nabídnout lepší volbu pro ženy se značným rizikem HIV, které buď nechtějí užívat, nebo bojují s užíváním tablety denně.

Tyto výsledky nejsou v rozporu s důkazy prokazujícími, že důsledné používání orálního PrEP je vysoce účinné, jak bylo prokázáno v několika studiích.

Dodržování denního dávkovacího schématu je však důležité. Dokonce i krátká selhání při užívání perorálního PrEP mohou snížit ochranu před získáním HIV.

Dostupnost CAB LA (Cabotegravir)

Nyní, když byla studie u žen zastavena, budou účastníci informováni o výsledcích studie a bude jim dána k dispozici CAB LA.

Účastníkům, kteří byli v rameni FTC / TDF, bude nabídnuta CAB LA a účastníci v rameni CAB LA ji budou moci nadále přijímat.

Účastníkům, kteří nechtějí dostávat CAB LA, bude nabídnuto FTC / TDF až do původně plánovaného konce studie.

Než bude CAB LA k dispozici lidem mimo studii HPTN 084, budou muset být výsledky studie plně přezkoumány a předloženy ke schválení přísnému regulačnímu orgánu.

Bude třeba vyvinout CAB LA a výrobní kapacitu.

Před širším zavedením je třeba vzít v úvahu i další bezpečnostní a implementační problémy.

Budou zapotřebí bezpečnostní studie u dospívajících a mezi těhotnými a kojícími ženami a bude třeba zvážit otevřené otevřené studie (OLE), aby bylo možné porozumět nejúčinnějším a nejpřijatelnějším přístupům k provádění.

Nevyřešené problémy

• CAB LA pro dospívající dívky
  Vzhledem k tomu, že účastníky studie byli všichni ve věku 18 let nebo starší, začala překlenovací studie (HPTN084 / 01) zapisovat dospívající dívky. Tím se posoudí bezpečnost a přijatelnost u 50 dospívajících dívek <18 let na třech místech. Další informace o přístupech k doručování a způsobech podpory absorpce a pokračování lze získat prostřednictvím studií OLE.
• Bezpečnost během těhotenství a kojení
  Když byly v květnu 2018 zpřístupněny informace týkající se dolutegraviru (DTG), který je inhibitorem integrázy ve stejné třídě léků jako kabotegravir, existovala možná souvislost s defekty neurální trubice plodu (NTD), pokud byly užívány perikoncepčně, byla provedena změna protokolu vyžadovalo, aby všechny ženy zařazené do HPTN 084 užívaly také dlouhodobě působící reverzibilní antikoncepci. Vzhledem k tomu, že tento bezpečnostní signál byl vznesen v květnu 2018, zaznamenala nedávná data pokles rizika. Od července 2020 údaje ukazují nevýznamný rozdíl v riziku NTD s DTG při expozici početí ve srovnání s jinými ARV. I Nicméně kvůli změně protokolu velmi málo žen v HPTN 084 otěhotnělo během užívání CAB-LA. Monitorování nepříznivých výsledků plodu a těhotenství bude muset být prováděno během OLE.
• Problémy s implementací v reálném světě
  Kde a jak by bylo možné dodat CAB LA - která vyžaduje injekci každých osm týdnů - bude nutné vyhodnotit a zvážit úpravy implementace, které mohou být nutné v programech prevence HIV a zdravotnických systémech, a problémy přijatelnosti. Další hodnocení implementace jsou plánována nebo probíhají.
• Farmakokinetický konec - bude to významné riziko rezistence na léky?
  Injekční kabotegravir má dlouhý poločas, a proto poskytuje dlouhodobě působící (8 týdnů) ochranu. Má také dlouhý farmakokinetický ocas, což znamená, že v těle existuje detekovatelné léčivo, které zůstává několik měsíců po injekci. Tato malá množství léčiva nemusí stačit na ochranu před infekcí HIV a po expozici během této doby by mohla vést k vývoji HIV rezistentního vůči HIV. Již dříve bylo ve studii fáze II (HPTN 077) ii uvedeno, že střední doba do nedetekovatelného kabotegraviru je delší u žen po 66.3 týdnech (rozmezí 17.7 až 182) ve srovnání s 42.7 týdnem (rozmezí 20.4 až 134) u mužů. Dosud není jasné, zda tento dlouhý farmakokinetický konec bude mít nějaký významný účinek na rezistenci na léky.
  Současné doporučení pro účastníky studie HPTN 084, kteří přeruší CAB LA, je užívat FTC / TDF k „zakrytí“ tohoto ocasu orálním režimem. V reálném prostředí to nemusí být možné, žádoucí nebo nutné. Důležitost pokrytí ocasu orálním PrEP a riziko následné rezistence na léky proti HIV jsou problémy, které bude nutné v budoucích studiích OLE pečlivě zvážit a sledovat.

Podobná studie (HPTN 083) u HIV neinfikovaných cisgender mužů, kteří mají sex s muži, a transsexuálních žen, které mají sex s muži, byla také brzy zastavena jeho DSMB v květnu 2020 poté, co také prokázalo, že CAB LA byla vysoce účinná při prevenci Získání HIV v této skupině.

Konečná analýza prokázala převahu CAB LA ve srovnání s FTC / TDF pro PrEP v populaci studie HPTN 083.

Výsledky z HPTN 084 nyní znamenají, že se ukázalo, že CAB-LA je vysoce účinný napříč populacemi.

Cabotegravir, klíčové zprávy:

Je povzbudivé se dozvědět, že se ukázalo, že dlouhodobě působící injekční volba PrEP je u žen vysoce účinná.

CAB LA má potenciál zvýšit výběr a překonat některé překážky související s dodržováním dlouhodobého používání biomedicínské prevence HIV.

Je však také důležité zmírnit očekávání - stále je třeba řešit některé důležité problémy s bezpečností a implementací.

Je pravděpodobné, že to bude více než rok, než bude CAB LA široce dostupná.

Nyní, když jsou k dispozici tyto výsledky ukazující jeho účinnost u žen, se kromě výsledků u mužů, kteří mají sex s muži a transsexuálními ženami, posunou plány regulačního schválení kupředu.

Plánování otevřených rozšiřujících studií je prioritou pro pochopení nevyřešených bezpečnostních problémů a implementačních přístupů pro populace, které naléhavě potřebují efektivní možnosti prevence.

Perorální denní PrEP zůstává účinnou možností prevence pro kohokoli se značným rizikem HIV a od roku 2015 jej doporučuje WHO.

WHO vyvinula implementační nástroje na podporu bezpečné, efektivní a přijatelné implementace.

Přečtěte si také:

Nové stroje na testování HIV v Ugandě: Africká země chce virus do roku 2030 vymazat

Přečtěte si italský článek

Zdroj:

Oficiální stránky WHO