Οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία: τι είναι και πώς να την αντιμετωπίσουμε
Οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία, μια σπάνια γενετική ασθένεια που προκαλεί σοβαρές συνέπειες στην υγεία (π.χ. καρδιακή προσβολή και εγκεφαλικό επεισόδιο) που απαιτούν κατάλληλα μέτρα περιορισμού με κατάλληλη φαρμακευτική αγωγή και κατάλληλο τρόπο ζωής.
Τι σημαίνει υπερχοληστερολαιμία; Και τι σημαίνει οικογενειακό;
Η υπερχοληστερολαιμία είναι μια κλινική κατάσταση που χαρακτηρίζεται από υπερβολική χοληστερόλη στο αίμα.
Η χοληστερόλη είναι ένα συστατικό των λιπιδίων, που λαμβάνεται συνήθως με τη διατροφή, αλλά μπορεί επίσης να παραχθεί από τον οργανισμό.
Η χοληστερόλη είναι πολύ σημαντική για τη ζωή, επειδή χρησιμοποιείται για το σχηματισμό κυτταρικών μεμβρανών (για να διασφαλιστεί η λειτουργία τους), προστατεύει τους νευρώνες και τα κρανιακά νεύρα.
Η χοληστερόλη χρησιμοποιείται επίσης για τη σύνθεση άλλων μορίων, τρία από τα οποία είναι χολικά οξέα (σημαντικά για την πέψη), ορισμένες ορμόνες και βιταμίνη D.
Μόνο εάν υπάρχει παραπάνω από αυτές τις απαιτήσεις μπορεί να προκαλέσει σοβαρή ζημιά.
Στην περίπτωση της υπερχοληστερολαιμίας, η χοληστερόλη συσσωρεύεται στο αίμα με τη μορφή ελαφρών λιποπρωτεϊνών (LDL), συγκεκριμένα συσσωματώματα λιπών και πρωτεϊνών, που ονομάζονται επίσης «κακή χοληστερόλη» που προάγουν το σχηματισμό πλακών στο αρτηριακό τοίχωμα (αθηροσκληρωτικές πλάκες).
Αυτό συμβαίνει όταν οι ασθενείς έχουν τόσο υψηλά επίπεδα χοληστερόλης που δεν μπορούν να το εξαλείψουν μέσω των φυσιολογικών μηχανισμών του ήπατος.
Η συσσώρευση LDL στο αίμα οδηγεί τελικά στο σχηματισμό του αθηρώματος (φυσική απόφραξη στη φυσιολογική ροή του αίματος) που μπορεί να οδηγήσει σε πιο σοβαρές συνέπειες όπως στηθάγχη, καρδιακή προσβολή, εγκεφαλικό επεισόδιο, αλλά και σε άλλα όργανα όπως ο εγκέφαλος, νεφρά, πνεύμονες και το ίδιο το ήπαρ.
Η υπερχοληστερολαιμία είναι γνωστή όταν μεταδίδεται σε απογόνους
Αυτό οφείλεται σε τροποποιήσεις ενός γονιδίου που περιέχει τις πληροφορίες για την παραγωγή μιας πρωτεΐνης του ήπατος, τον υποδοχέα LDLR (LDLR), ο οποίος αναγνωρίζει την LDL, τον αφαιρεί από την κυκλοφορία του αίματος και τον μεταφέρει στα ηπατικά κύτταρα, τα οποία στη συνέχεια την αφαιρούν. Αυτή η γονιδιακή αλλαγή προκαλεί συσσώρευση LDL στο αίμα.
Μέχρι σήμερα, υπάρχουν περισσότερες από 600 γνωστές μεταβολές στο γονίδιο LDL που προκαλούν οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία.
Επίσης, τα άτομα με αυτή τη διαταραχή μπορούν να φέρουν αλλαγές σε άλλα γονίδια που εμπλέκονται σε μεταβολισμούς λιποπρωτεϊνών όπως το γονίδιο APOB (αποπρωτεΐνη Β σε LDL) και το γονίδιο PCSK9 (μια πρωτεΐνη που αποικοδομεί τους υποδοχείς LDL).
Αν και είναι γνωστό ότι η συσσώρευση χοληστερόλης μπορεί να είναι επιβλαβής, εκτιμάται ότι έως και το ένα τρίτο των καρδιακών προσβολών που συμβαίνουν πριν από την ηλικία των 40 οφείλονται σε μη διαγνωσμένη ή ακατάλληλα θεραπευμένη οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία.
Πιο συχνή είναι η πολυπαραγοντική υπερχοληστερολαιμία που προκαλείται από περιβαλλοντικούς παράγοντες (μια δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά, ειδικά εάν σχετίζεται με σωματική αδράνεια) ακόμη και με την παρουσία προδιάθεσης γενετικών παραγόντων.
Οι μορφές που εκδηλώνει η οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία
Αυτή η ασθένεια μπορεί να εμφανιστεί σε 2 διαφορετικές μορφές: μια λιγότερο σοβαρή (ετερόζυγη, 1 περίπτωση κάθε 500 άτομα) και μια πιο σοβαρή (ομόζυγη, 1 περίπτωση κάθε 1,000,000 άτομα) 1,2.
Η ετερόζυγη μορφή είναι συχνά ασυμπτωματική και διαγιγνώσκεται μόνο με βάση τα επίπεδα χοληστερόλης στο αίμα.
Το ήπαρ αγωνίζεται να εξαλείψει την LDL επειδή οι υποδοχείς LDL παράγονται σε ανεπαρκείς αριθμούς, με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων στο αίμα 2 ή 3 φορές σε σύγκριση με τις κανονικές τιμές.
Αυτή η μορφή μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων στην ενήλικη ζωή.
Η ομόζυγη μορφή χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση καρδιαγγειακών παθήσεων ακόμη και σε νεαρή ηλικία και από την παρουσία χαρακτηριστικών συσσωρεύσεων λίπους, όπως ξανθωμάτων (κιτρινωπά οζίδια στις αρθρώσεις των χεριών και του τένοντα του Αχιλλέα) και ξανθάλασμα (κιτρινωπές πλάκες στα βλέφαρα και γύρω τα μάτια).
Το γενετικό ελάττωμα κληρονομείται και από τους δύο γονείς και, ο κίνδυνος καρδιακής προσβολής ελλείψει θεραπείας παρατηρείται ήδη περίπου 15-20 ετών.
Στην πραγματικότητα, σε αυτήν την κατάσταση, το ήπαρ δεν μεταβολίζει τις λιποπρωτεΐνες που παραμένουν στο αίμα, οι οποίες στη συνέχεια συσσωρεύονται οδηγώντας στις δυσλειτουργίες που περιγράφονται παραπάνω και δημιουργούν μια κατάσταση ασυμβίβαστη με τη ζωή.
Ποιες είναι οι πιθανότητες μετάδοσης της νόσου στα παιδιά;
Δεδομένου ότι ο καθένας μας έχει δύο αντίγραφα κάθε γονιδίου, το καθένα κληρονομείται από έναν γονέα, θα έχουμε την ετερόζυγη μορφή όταν κληρονομούμε ένα τροποποιημένο και ένα υγιές αντίγραφο.
Αντίθετα, θα έχουμε την ομόζυγη μορφή αν κληρονομήσουμε και τα δύο αντίγραφα του νοσούντος γονιδίου και από τους δύο γονείς. Πρέπει να ειπωθεί ότι αυτή η μορφή είναι πολύ σπάνια επειδή εμφανίζεται μόνο όταν και οι δύο γονείς έχουν το γονίδιο που προκαλεί την ασθένεια και συνεπώς καθένας από αυτούς μπορεί να μεταδώσει ένα αντίγραφο της ίδιας γονιδιακής αλλοίωσης.
Η οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία ονομάζεται ετερόζυγη παθολογία που συντίθεται στις σπάνιες περιπτώσεις στις οποίες κληρονομούνται δύο διαφορετικοί τύποι μεταβολών γονιδίων, ένας από κάθε γονέα.
Τα παιδιά που κινδυνεύουν να αναπτύξουν την ασθένεια πρέπει να διαγνωστούν και να αντιμετωπίζονται νωρίς. Σήμερα είναι δυνατή η διάγνωση της νόσου μέσω γενετικών εξετάσεων που αναζητούν σφάλματα (αλλοιώσεις γονιδίων) στα γονίδια LDLR, ApoB και PCSK9.
Επομένως, μόνο οι μορφές της οικογενειακής υπερχοληστερολαιμίας είναι μεταδοτικές.
Ωστόσο, οι πολυπαραγοντικές μορφές που εμφανίζονται κυρίως λόγω λανθασμένου τρόπου ζωής (συσσώρευση χοληστερόλης με τη διατροφή), μπορούν επίσης να χαρακτηριστούν από μια γενετική προδιάθεση.
Στην πραγματικότητα, αυτά τα άτομα μπορεί να παρουσιάζουν γενετικά ελλείμματα που θέτουν σε κίνδυνο την ικανότητα του σώματος να αντισταθμίζει επαρκώς την περίσσεια λιπιδίων στη διατροφή.
Για παράδειγμα, όταν το ήπαρ είναι κορεσμένο με χοληστερόλη που λαμβάνεται με τροφή, η παραγωγή υποδοχέων που συλλαμβάνουν LDL που κυκλοφορεί στο αίμα μπορεί να κατασταλεί.
Μια κατάσταση είναι πολύ παρόμοια με αυτήν που εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της οικογενειακής υπερχοληστερολαιμίας, αν και λιγότερο σοβαρή.
Σε αυτήν την περίπτωση, η συγκέντρωση της ολικής χοληστερόλης στο αίμα είναι πάνω από την κανονική και συνήθως κυμαίνεται μεταξύ 240 και 350 mg / dl σε σύγκριση με την κανονική που συμβατικά ορίζεται περίπου 200 - 240 mg / dl.
Μια περιέργεια: αυτή η ασθένεια μπορεί να έχει παραδοθεί κατά τη διάρκεια των αιώνων
Μια προσεκτική παρατήρηση της διάσημης ζωγραφικής της Μόνα Λίζα δείχνει την πιθανότητα ότι η Μόνα Λίζα ήδη σε νεαρή ηλικία υπέφερε από οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία.
Στην πραγματικότητα, ο Λεονάρντο απεικονίζει επίσης πιστά τις τυπικές εναποθέσεις λίπους στα χέρια και κοντά στα μάτια (τώρα γνωστά ως ξανθώματα και ξανθάλασμα) που δείχνουν με βεβαιότητα την παρουσία της παθολογίας.
Εάν αυτό ισχύει, φαίνεται ότι η οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία είναι μια ασθένεια που διατηρείται κατά τη διάρκεια των αιώνων (μια υπόθεση τεκμηριωμένη ήδη από το 1500).
Ποιες είναι οι δυνατότητες αντιμετώπισης αυτής της ασθένειας σήμερα;
Η πιθανότητα θεραπείας της νόσου εξαρτάται από τη σοβαρότητά της. Επίσης, παράγοντες κινδύνου (διατροφή, κάπνισμα, ηλικία, οικογένεια και προσωπικό ιστορικό υπερχοληστερολαιμίας, παρουσία άλλων ασθενειών) μπορούν να επιδεινώσουν τη συνολική εικόνα της νόσου.
Για τη θεραπεία της οικογενειακής υπερχοληστερολαιμίας, μπορούν να χρησιμοποιηθούν φάρμακα νέας γενιάς, αλλά ταυτόχρονα, είναι απαραίτητο να δράσουμε με την κατάλληλη τροποποίηση του τρόπου ζωής.
Σε περιπτώσεις ενδιάμεσης σοβαρότητας (ετεροζυγώδης οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία), φαρμακευτική θεραπεία με βάση στατίνη (αναστολείς σύνθεσης χοληστερόλης που προκαλούν αυξημένη σύνθεση υποδοχέα LDLR) και συνδυασμό με εζετιμίμπη (αναστολείς απορρόφησης χοληστερόλης) ή ανασταλτικά φάρμακα PCSK9 (δηλαδή αναστολείς πρωτεΐνης PCSK9 που έχουν ρόλο καταστρέφουν τους ηπατικούς υποδοχείς που συλλαμβάνουν LDLR) βελτιώνει τη δραστηριότητα του υγιούς αντιγράφου του γονιδίου LDLR και μειώνει τη συσσώρευση χοληστερόλης στο αίμα.
Πρόσφατα εγκεκριμένο είναι επίσης το βενπεδοϊκό οξύ, ένα φάρμακο που δρα στο ήπαρ αναστέλλοντας το ένζυμο ΑΤΡ κιτρική λυάση, ένα μόριο που εμπλέκεται στη διαδικασία της ενδογενούς σύνθεσης χοληστερόλης.
Αυτός ο μηχανισμός δράσης μας επιτρέπει να δράσουμε επί της ποσότητας της χοληστερόλης που παράγεται, ενεργώντας ανοδικά από το σημείο δράσης των στατινών, και για να διεγείρουμε την έκφραση των υποδοχέων LDL για να αντισταθμίσουμε τη μειωμένη σύνθεση.
Σε αντίθεση με τις στατίνες, το βενπεδοϊκό οξύ δεν είναι ενεργό στον σκελετικό μυ, γεγονός που μειώνει την πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων τυπικών των στατινών.
Αυτό το φάρμακο μπορεί επίσης να συσχετιστεί με την εζετιμίμπη με ευνοϊκά αποτελέσματα.
Η ομόζυγη οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία θεωρήθηκε ως πρόσφατα μια ανίατη ασθένεια.
Η θεραπεία με στατίνη δεν είναι αποτελεσματική σε αυτήν την παθολογία. Στην πραγματικότητα, οι στατίνες που δρουν στους μηχανισμούς που οδηγούν στην παραγωγή ενδογενούς χοληστερόλης δεν μπορούν να διεγείρουν τη σύνθεση των υποδοχέων LDL.
Για την εξάλειψη της χοληστερόλης LDL από το σώμα αυτών των ασθενών, η πλασμαφαίρεση, μια τεχνική που επιτρέπει το φιλτράρισμα του αίματος εξαλείφοντας τα λίπη, παρόμοια με αυτό που γίνεται με αιμοκάθαρση όταν τα νεφρά δεν λειτουργούν.
Ωστόσο, αυτή είναι μια επεμβατική διαδικασία με αρνητικό αντίκτυπο στην ποιότητα ζωής των ασθενών.
Η τελευταία έρευνα για την οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία
Τα τελευταία χρόνια, η έρευνα οδήγησε στην ανάπτυξη συγκεκριμένων φαρμάκων και για την ομόζυγη μορφή οικογενειακής υπερχοληστερολαιμίας, βελτιώνοντας σημαντικά την προσδοκία και την ποιότητα ζωής των ασθενών που πάσχουν από αυτήν.
Για παράδειγμα, το φάρμακο λομιταπίδη (λαμβάνεται από το στόμα) οδηγεί σε σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα LDL-χοληστερόλης στο πλάσμα σε αυτούς τους ασθενείς.
Η λομιταπίδη αναστέλλει μια μικροσωμική πρωτεΐνη μεταφοράς τριγλυκεριδίων (ΜΤΡ) που επιτρέπει την ενσωμάτωση αυτών των λιπιδίων μαζί με την αποπρωτεΐνη Β100 σε νεογέννητα VLDLs.
Ως αποτέλεσμα, η αποπρωτεΐνη Β100 και η LDL μειώνονται ακόμη και σε ασθενείς όπου η νόσος έχει προκαλέσει την ολική απουσία του υποδοχέα LDL.
Ένα άλλο φάρμακο νέας γενιάς είναι το mipomersen, ένα αντιπληροφοριακό ολιγονουκλεοτίδιο ικανό να αποικοδομήσει τις B100 αποπρωτεΐνες που συμμετέχουν στο σχηματισμό LDL, μειώνοντας έτσι τον αριθμό των τελευταίων.
Το Evolocumab και το alirocumab είναι δύο μονοκλωνικά αντισώματα που αναστέλλουν τη δραστικότητα της πρωτεΐνης PCSK9 στο αίμα.
Ωστόσο, για να τεθούν σε ισχύ αυτά τα δύο φάρμακα, πρέπει να υπάρχει και να λειτουργεί τουλάχιστον ένα μικρό μέρος των υποδοχέων LDL.
Μεταξύ των φαρμάκων που βρίσκονται ακόμη σε κλινική ανάπτυξη είναι η συμπερίληψη ενός βιολογικού φαρμάκου (το λεγόμενο siRNA) που εμποδίζει τη μεταγραφή DNA και τη σύνθεση της πρωτεΐνης PCSK9 στο ήπαρ.
Τα θετικά αποτελέσματα έχουν επιτευχθεί πρόσφατα με το evinacumab, έναν αναστολέα μονοκλωνικού αντισώματος της πρωτεΐνης παρόμοιας-αγγειοπιετίνης 3 (ANGPTL3), ένα μόριο που συντίθεται από το ήπαρ του οποίου ο ρόλος είναι να αυξήσει τα επίπεδα χοληστερόλης-LLDL και των τριγλυκεριδίων αποτρέποντας την αποδόμησή τους.
Αυτό το νέο φάρμακο έχει επίσης δείξει αποτελεσματικότητα σε ασθενείς όπου ο υποδοχέας LDL δεν λειτουργεί3,4.
Πρόσφατα, έγιναν επίσης ορισμένες προσπάθειες για την κατανόηση εάν η γονιδιακή θεραπεία, με την εισαγωγή του υγιούς γονιδίου στο DNA του ασθενούς, θα μπορούσε να λειτουργήσει5.
Από αυτόν τον κατάλογο πιθανών θεραπειών για οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία, είναι δυνατόν να κατανοήσουμε πόση έρευνα γίνεται για την παροχή λύσεων σε αυτούς τους ασθενείς που, αν και σπάνιοι, πάσχουν από αυτή τη σοβαρή ασθένεια, μειώνοντας τον κίνδυνο θανατηφόρων συνεπειών.
Ωστόσο, όπως συμβαίνει πάντα με νέα φάρμακα, είναι καλό να χρησιμοποιείτε προσεκτική λέξη για τη χρόνια χρήση τους, καθώς η γνώση σχετικά με τις πιθανές παρενέργειές τους θα είναι σαφέστερη μόνο με εμπειρία (φαρμακοεπαγρύπνηση), οπότε η χρήση τους στην παιδιατρική θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά, φυσικά με απώτερο στόχο να προσφέρουμε σε αυτούς τους «μικρούς» ασθενείς τη δυνατότητα να ζήσουν μια «φυσιολογική» ζωή.
Βιβλιογραφικές και sitographic αναφορές για το άρθρο σχετικά με την οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία
1 2019 Οδηγίες ESC / EAS για τη διαχείριση των δυσλιπιδαιμιών: Τροποποίηση λιπιδίων για μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Συγγραφείς / Μέλη Task Force; Επιτροπή ΟΚΕ για Πρακτικές Οδηγίες (CPG) · Εθνικές καρδιακές εταιρείες του ESC. Αθηροσκλήρωση. 2019 Νοέμβριος 290: 140-205. doi: 10.1016 / j.atherosclerosis.2019.08.014.
2 Σπάνιες δυσλιπιδαιμίες, από φαινότυπο έως γονότυπο έως διαχείριση: δήλωση συναίνεσης της ειδικής ομάδας της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης. Hegele RA, Borén J, Ginsberg HN, Arca M, Averna M, Binder CJ, Calabresi L, Chapman MJ, Cuchel M, von Eckardstein A, Frikke-Schmidt R, Gaudet D, Hovingh GK, Kronenberg F, Lütjohann D, Parhofer KG , Raal FJ, Ray KK, Remaley AT, Stock JK, Stroes ES, Tokgözoğlu L, Catapano AL. Ενδοκρινόλη Lancet Diabetes 2020 Ιαν. 8 (1): 50-67. doi: 10.1016 / S2213-8587 (19) 30264-5.
3 Λιποπρωτεΐνη (α) Προσέγγιση μείωσης-από λιποπρωτεΐνη σε αντιπληροφοριακό ολιγονουκλεοτίδιο. Greco MF, Sirtori CR, Corsini A, Ezhov M, Sampietro T, Ruscica MJ Clin Med. 2020 3 Ιουλίου, 9 (7): 2103. doi: 10.3390 / jcm9072103.
4 Θεραπεία μείωσης της LDL-χοληστερόλης. Pirillo A, Norata GD, Catapano AL. Handb Exp Pharmacol. 2020 Απρ 30. doi: 10.1007 / 164_2020_361.
5 Επισκόπηση των γονιδιακών και κυτταρικών θεραπειών για οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία. Hajighasemi S, Mahdavi Gorabi A, Bianconi V, Pirro M, Banach M, Ahmadi Tafti H, Reiner Ž, Sahebkar A.Pharmacol Res. 2019 Μάιος; 143: 119-132. doi: 10.1016 / j.phrs.2019.03.016.