薬物誘発性肝障害：診断と治療
薬物誘発性肝障害：多くの薬物（スタチンなど）は、しばしば肝酵素（アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アルカリホスファターゼ）の無症候性の増加を引き起こします
ただし、臨床的に重大な肝障害（黄疸、腹痛、そう痒症など）や肝機能障害によりタンパク質合成障害（プロトロンビン時間の延長や低アルブミン血症など）が生じることはまれです。
慢性肝疾患の患者におけるスタチン療法の中止は推奨されません。
慢性肝疾患の患者でのスタチンの使用は、基礎となる肝疾患のない患者での使用と同じです。
それどころか、スタチンは抗線維化特性を持っている可能性があり、非アルコール性脂肪性肝炎および非アルコール性脂肪肝の患者に利益をもたらす可能性があります（1、2）。
ガイドライン（米国肝臓学会議[AASLD]）は、非アルコール性脂肪肝の患者は心血管系の罹患率と死亡率のリスクが高く、非アルコール性脂肪性肝炎または非アルコール性脂肪性肝炎の患者は高くないと述べています。スタチンによる重度の肝障害のリスク。
これらのガイドラインは、スタチンが非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、および非アルコール性脂肪性肝炎肝硬変の患者の脂質異常症の治療に使用できることを確認しています。
ただし、代償不全の肝硬変の患者では避ける必要があります。
薬物誘発性肝障害という用語は、臨床的に重大な、またはすべての（無症候性を含む）肝障害を指すために使用される場合があります。
薬物による肝障害には、薬草、植物、栄養補助食品、および薬物による損傷が含まれます（1、2）。
肝障害、一般的な参考文献
1. Athyros VG、Tziomalos K、Gossios TD、et al：ギリシャのアトルバスタチンおよび冠状動脈性心臓病評価（GREACE）研究における冠状動脈性心臓病および異常な肝臓検査の患者の心血管イベントに対する長期スタチン治療の安全性と有効性：事後分析。 Lancet 376：1916-1922、2010年。doi：10.1016 / S0140-6736（10）61272-X
2. Tikkanen MJ、Fayyad R、Faergeman O、et al：アラニンアミノトランスフェラーゼレベルのベースライン上昇が軽度から中等度の冠状動脈性心臓病患者の心血管転帰に対するアトルバスタチンによる集中的な脂質低下の影響。 Int J Cardio 168：3846-3852、2013。doi：10.1016 / j.ijcard.2013.06.024
3. Chalasani N、Bonkovsky HL、Fontana R、et al：薬物誘発性肝障害の899人の患者の特徴と転帰：DILIN前向き研究。 Gastroenterology 148（7）：1340-1352、2015。doi：10.1053 / j.gastro.2015.03.006
4. Navarro VJ、Barnhart H、Bonkovsky HL、他：米国の薬物誘発性肝障害ネットワークにおけるハーブおよび栄養補助食品による肝障害。 Hepatology 60（4）：1399-1408、2014。doi：10.1002 / hep.27317
薬物誘発性肝障害の病態生理学
薬物性肝障害の病態生理は、薬物（または他のヘパトキシン）によって異なり、多くの場合、完全には理解されていません。
薬物誘発性損傷のメカニズムには、免疫変化をもたらす細胞タンパク質への薬物の共有結合、細胞代謝経路の阻害、細胞輸送ポンプの遮断、アポトーシスの誘導、およびミトコンドリア機能の妨害が含まれる。
一般に、薬物誘発性肝障害のリスクは、以下の場合に増加する可能性があります。
- 年齢≥18歳
- 肥満
- 妊娠
- 付随するアルコール消費
- 遺伝子多型（ますます認識される）
肝障害の種類
薬物関連の肝障害は、予測可能（通常、曝露直後に発生し、用量依存的である場合）または予測不可能（潜伏期間後に損傷が発生し、用量とは関係がない場合）の場合があります。
予測可能な薬物誘発性肝障害（通常、アセトアミノフェン[パラセタモール]中毒）は、米国における急性黄疸および急性肝不全の頻繁な原因です。
予測できない薬物誘発性肝障害は、重度の肝疾患のまれな原因です。
無症候性の薬物誘発性肝障害は過小評価される可能性があります。
生化学的には、XNUMXつの一般的に知られているタイプの肝障害があります（表「潜在的な肝毒性薬」を参照）。
- 肝細胞：肝細胞の損傷では、肝臓の毒性は一般に腹部の右上腹部の倦怠感と痛みとして現れ、アミノトランスフェラーゼ（アラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT]、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST]、またはその両方）のレベルが著しく上昇します。重症の場合は高ビリルビン血症が続きます。 この場合の高ビリルビン血症は肝細胞黄疸として知られており、Hyの法則によれば、最大50％の死亡率と関連しています。 肝細胞の損傷が黄疸、不十分な肝合成および脳症を伴う場合、自然回復の可能性は低く、肝移植を検討する必要があります。 このタイプの損傷は、アセトアミノフェン（パラセタモール）やイソニアジドなどの薬が原因である可能性があります。
- 胆汁うっ滞：胆汁うっ滞性肝毒性は、血清アルカリホスファターゼレベルの著しい上昇を伴うかゆみと黄疸を特徴とします。 一般に、このタイプの損傷は重度の肝細胞症候群ほど深刻ではありませんが、回復時間が長くなる可能性があります。 このタイプの損傷を引き起こす既知の物質は、アモキシシリン/クラブラン酸塩とクロルプロマジンです。 まれに、胆汁うっ滞型肝毒性が慢性肝障害および胆管消失症候群（肝内胆管の進行性破壊）に発展することがあります。
- 混合：これらの臨床症候群では、アルカリホスファターゼまたはアミノトランスフェラーゼの有意な増加はありません。 症状が混在する場合もあります。 フェニトインなどの薬は、この種の損傷を引き起こす可能性があります。
薬物誘発性肝障害の診断
- 検査室の異常の特定のパターンの特定
- 他の原因の排除
症状の欠如または非特異的症状（倦怠感、悪心、食欲不振など）の存在から黄疸、不十分な肝臓合成および脳症に至るまで、症状は非常に多様です。
薬物誘発性肝障害の早期認識は予後を改善します。
潜在的なヘパトキシンの特定と物質特異的な肝機能検査の異常のパターンは、診断に役立つ貴重なものです。
診断テストの確認がないため、肝疾患の他の原因、特にウイルス性、胆汁性、アルコール性、自己免疫性および代謝性の原因は除外する必要があります。
診断の証拠を強化する可能性はありますが、薬剤の再投与は避ける必要があります。
肝薬物損傷の疑いのある症例は、MedWatch（食品医薬品局[FDA]の副作用監視プログラム; 1）に報告する必要があります。
診断のためのリファレンス
1.欧州肝臓研究協会：EASL診療ガイドライン：薬物誘発性肝障害。 J Hepatol 70（6）：1222-1261、2019。doi：10.1016 / j.jhep.2019.02.014
薬物性肝障害の治療
- 早期の薬物離脱
経営陣は、薬物の離脱が早期に行われた場合、一般的に回復につながることを強調しています。
より重症の場合、特に患者が肝細胞黄疸と肝機能障害を持っている場合は、肝移植が必要になる可能性があるため、専門医との相談が必要です。
薬物誘発性肝障害の解毒剤は、ごく少数のヘパトキシンにしか利用できません。 このような解毒剤には、アセトアミノフェン（パラセタモール）中毒の場合はN-アセチルシステイン、Amanitaphalloides中毒の場合はシリマリンまたはペニシリンが含まれます。
時折、コルチコステロイドは、DRESS症候群による薬物誘発性肝障害、またはミノサイクリン毒性やPD-1 / PD-L1チェックポイント阻害剤などの自己免疫病変に役立つ場合があります。
薬物による肝障害の予防
薬物誘発性肝障害を予防する戦略は、薬物開発プロセス中に開始されますが、小規模な前臨床試験からの安全性の証拠は、使用後の薬物の最終的な安全性を保証するものではありません。
現在、食品医薬品局によってますます義務付けられている市販後調査は、潜在的に肝毒性のある薬物に注意を引くことができます。
国立糖尿病・消化器・腎臓病研究所（NIDDK）は、処方薬、市販薬、および植物ベースの製品などの代替薬によって引き起こされた重度の肝障害の症例を収集および分析するためのデータベース（LiverTox）を作成しましたと栄養補助食品。
これは、薬物やサプリメントに関連する既知の肝毒性に関する簡単にアクセスできる正確な情報を提供するデータベースです。
肝機能の定期的なモニタリングが肝毒性の発生率を低下させるという証拠はありません。
薬理ゲノミクスの使用は、薬物消費の適応を可能にし、敏感な患者の潜在的な毒性を回避する可能性があります。
また、
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