Akrogigantisms: Humanitas pētnieka Dr. Giampaolo Trivellin pētniecības projekts, kas tika uzsākts 2020. gada martā un tika veikts, pateicoties Marijas Sklodovskas Kirī vārdā nosauktās Action-individual Fellowship 2018 un Telethon fonda stipendijas iegūšanai (sākās 2021. gada jūnijā), ir sasniedzis pirmais svarīgais secinājums

Kā izklāstīts pētījumā “Duplikācijas traucē hromatīna arhitektūru un pārveido GPR101 pastiprinātāja komunikāciju ar X saistītā akrogigantismā”, kas publicēts 23. gada 2022. februārī zinātniskajā žurnālā The American Journal of Human Genetics, Dr Trivellin varēja gūt ieskatu patoloģiskajos mehānismos. pamatā esošais ar X saistīts akrogiantisms (X-LAG).

X-LAG ir reta ģenētiska slimība, kas pašlaik tiek diagnosticēta aptuveni 40 cilvēkiem visā pasaulē, ti, 10% pacientu ar hipofīzes gigantismu, patoloģiju, kas saistīta ar hipofīzes disfunkciju.

Akrogigantisms: kas tas ir

Ar X saistītu akrogigantismu pirmo reizi aprakstīja Dr. Trivellin komanda 2014. gadā, un tas ir stāvoklis, ko izraisa ģenētisks defekts, kas atrodas X hromosomā: konkrētāk, gēna dublēšanās, kas satur norādījumus par membrānas receptoru, ko sauc par GPR101, ražošanu.

GPR101 dublēšanās ir saistīta ar hipofīzes audzēju, kas izraisa pārmērīgu augšanas hormona (GH) sekrēciju.

Starp dažādiem akrogigantisma klīniskajiem simptomiem visizteiktākā ir pacientu pārmērīga ķermeņa augšana, kas, ja to neārstē, parasti pārsniedz 2 metru augstumu.

Lai gan X-LAG nevar izārstēt, pašlaik to var ārstēt ar daudznozaru pieeju, tostarp ķirurģiju, medicīnisko terapiju un, retāk, staru terapiju.

Akrogigantisma izpētes pētījums

Dr. Trivellins un viņa pētnieku grupa pētīja GPR101 gēna lomu un molekulāros mehānismus, kas izraisa tā izteiktu ekspresiju hipofīzes audzējos, kas līdz šim nebija zināmi.

Pētījums parādīja, ka tā pārmērīgas ekspresijas cēlonis ir hromatīna domēna izmaiņas, kurā atrodas gēns.

Šīs izmaiņas izraisa ar slimību saistītā dublēšanās.

Mūsu DNS ir sadalīta hromatīna domēnos jeb TAD (topoloģiski saistītajos domēnos), kas darbojas, lai saglabātu tajos esošos gēnus izolētus no pārējā genoma.

Šī sadalīšana nodrošina, ka regulējošo elementu (pastiprinātāju) darbība, kas veicina gēnu ekspresiju, ir ierobežota tikai ar gēniem, kas atrodas tajā pašā hromatīna domēnā.

Atšķirībā no citiem gēniem, kas parasti tiek dublēti kopā ar GPR101 X-LAG pacientiem, GPR101 ir vienīgais savā hromatīna domēnā, kas izolēts no citiem.

Pacientiem notiek hromatīna domēnu pārkārtošanās, ko izraisa gēnu dublēšanās, kā rezultātā rodas jauns hromatīna domēns, kurā GPR101 gēns vairs nav atdalīts no citu gēnu pastiprinātāju sekvencēm, bet tagad mijiedarbojas ar tiem.

Tieši šīs jaunās patoloģiskās mijiedarbības izraisa izteiktu GPR101 ekspresiju pacientu audzējos.

Akrogigantisms, nākotnes izredzes

Šī mehānisma atklāšana, ko pirmo reizi endokrinoloģijā aprakstīja Dr. Trivellin pētījums, paver turpmākas izpētes perspektīvas gan hipofīzes slimībām, gan citiem endokrīnās sistēmas traucējumiem, kas varētu attīstīties līdzīgu patoloģisku mehānismu rezultātā.

Zināt, kas nosaka GPR101 receptora pārmērīgu ekspresiju, kas ir intracelulāro signālu kaskādes veicinātājs, kas izraisa augšanas hormona pārprodukciju, būs ļoti svarīgi jaunā terapeitiskā skatījumā pacientiem, kurus skārusi gigantisms.

Šis ir pirmais solis ceļā uz tādu ārstēšanas veidu turpmāko attīstību, kas īpaši kavē pastiprinātāju sekvences, kas mijiedarbojas ar GPR101 pacientiem ar akrogigantismu: GPR101 gēna pārmērīgas ekspresijas izslēgšana samazinās pārmērīgu augšanas hormona sekrēciju un ar to saistītos novājinošos simptomus.

Lasīt arī:

COVID-19 cilvēkiem ar Dauna sindromu: mirstība līdz pat 10 reizēm augstāka. ISS pētījums

Dauna sindroms un COVID-19, pētījumi Jeila universitātē

Bērni ar Dauna sindromu: agrīnas Alcheimera slimības pazīmes asinīs

Avots:

Humanitas