Polekowe uszkodzenie wątroby: diagnostyka i leczenie
Polekowe uszkodzenie wątroby: wiele leków (np. statyn) często powoduje bezobjawowy wzrost aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (ALT), aminotransferazy asparaginianowej (AST), fosfatazy alkalicznej)
Jednak klinicznie istotne uszkodzenie wątroby (np. z żółtaczką, bólem brzucha lub świądem) lub zaburzenia czynności wątroby skutkujące niedoborem syntezy białek (tj. z wydłużonym czasem protrombinowym lub hipoalbuminemią) występują rzadko.
Nie zaleca się przerywania leczenia statynami u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby.
Stosowanie statyn u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby nie różni się od ich stosowania u pacjentów bez podstawowej choroby wątroby.
Wręcz przeciwnie, statyny mogą mieć właściwości przeciwwłóknieniowe i mogą przynosić korzyści pacjentom z niealkoholowym stłuszczeniem wątroby i niealkoholowym stłuszczeniem wątroby (1, 2).
Wytyczne (American Association for the Study of Liver Disease [AASLD]) stwierdzają, że pacjenci z niealkoholowym stłuszczeniem wątroby są narażeni na wysokie ryzyko zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz że pacjenci z niealkoholowym stłuszczeniem wątroby lub niealkoholowym stłuszczeniem wątroby nie mają wysokiego ryzyko ciężkiego uszkodzenia wątroby przez statyny.
Wytyczne te potwierdzają, że statyny mogą być stosowane w leczeniu dyslipidemii u pacjentów z niealkoholowym stłuszczeniem wątroby, niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby i marskością niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby.
Należy ich jednak unikać u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby.
Termin polekowe uszkodzenie wątroby może być używany w odniesieniu do klinicznie istotnego lub całkowitego (w tym bezobjawowego) uszkodzenia wątroby.
Polekowe uszkodzenie wątroby obejmuje uszkodzenia spowodowane ziołami leczniczymi, roślinami i suplementami diety, a także lekami (1, 2).
Uszkodzenie wątroby, odniesienia ogólne
1. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD i wsp.: Bezpieczeństwo i skuteczność długoterminowego leczenia statyną w przypadku zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i nieprawidłowymi wynikami testów wątrobowych w badaniu greckiej atorwastatyny i choroby wieńcowej serca (GREACE): Analiza post hoc. Lancet 376:1916-1922, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61272-X
2. Tikkanen MJ, Fayyad R, Faergeman O i wsp.: Wpływ intensywnego obniżania poziomu lipidów za pomocą atorwastatyny na wyniki sercowo-naczyniowe u pacjentów z chorobą wieńcową serca z łagodnym do umiarkowanego podwyższeniem poziomu aminotransferazy alaninowej. Int J Cardio 168:3846-3852, 2013. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.06.024
3. Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, et al: Cechy i wyniki 899 pacjentów z polekowym uszkodzeniem wątroby: badanie prospektywne DILIN. Gastroenterologia 148(7):1340-1352, 2015. doi: 10.1053/j.gastro.2015.03.006
4. Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL i wsp.: Uszkodzenie wątroby spowodowane ziołami i suplementami diety w amerykańskiej sieci urazów wątroby wywołanej przez leki. Hepatologia 60(4):1399-1408, 2014. doi: 10.1002/hep.27317
Patofizjologia polekowego uszkodzenia wątroby
Patofizjologia polekowego uszkodzenia wątroby różni się w zależności od leku (lub innej hepatotoksyny) i w wielu przypadkach nie jest w pełni poznana.
Mechanizmy uszkodzeń wywołanych przez lek obejmują kowalencyjne wiązanie leku z białkami komórkowymi prowadzące do zmian immunologicznych, hamowanie komórkowych szlaków metabolicznych, blokadę pomp transportu komórkowego, indukcję apoptozy i zakłócenia funkcji mitochondriów.
Ogólnie ryzyko polekowego uszkodzenia wątroby może wzrosnąć w następujących przypadkach:
- Wiek ≥ 18 lat
- Otyłość
- Ciąża
- Jednoczesne spożywanie alkoholu
- Polimorfizmy genetyczne (coraz częściej rozpoznawane)
Rodzaje uszkodzeń wątroby
Uszkodzenie wątroby związane z lekiem może być przewidywalne (gdy uszkodzenie zwykle pojawia się wkrótce po ekspozycji i jest zależne od dawki) lub nieprzewidywalne (gdy uszkodzenie rozwija się po okresie utajenia i nie ma związku z dawką).
Przewidywalne polekowe uszkodzenie wątroby (zazwyczaj zatrucie acetaminofenem [paracetamolem]) jest częstą przyczyną ostrej żółtaczki i ostrej niewydolności wątroby w Stanach Zjednoczonych.
Nieprzewidywalne polekowe uszkodzenie wątroby jest rzadką przyczyną ciężkiej choroby wątroby.
Subkliniczne polekowe uszkodzenie wątroby może być niedoszacowane.
Biochemicznie istnieją trzy ogólnie znane rodzaje uszkodzeń wątroby (patrz tabela Leki potencjalnie hepatotoksyczne):
- Komórki wątrobowe: W uszkodzeniu komórek wątrobowych toksyczność wątroby zwykle objawia się złym samopoczuciem i bólem w prawym górnym kwadrancie brzucha, związanym ze znacznie zwiększonym poziomem aminotransferaz (aminotransferazy alaninowej [ALT], aminotransferazy asparaginianowej [AST] lub obu), które mogą być następnie hiperbilirubinemia w ciężkich przypadkach. Hiperbilirubinemia w tym przypadku nazywana jest żółtaczką wątrobowokomórkową i zgodnie z prawem Hy wiąże się ze śmiertelnością do 50%. Jeśli uszkodzeniu komórek wątrobowych towarzyszy żółtaczka, niewystarczająca synteza wątrobowa i encefalopatia, prawdopodobieństwo samoistnego wyzdrowienia jest niskie i należy rozważyć przeszczepienie wątroby. Ten rodzaj uszkodzeń może wynikać z leków takich jak acetaminofen (paracetamol) i izoniazyd.
- Cholestatyka: Hepatotoksyczność cholestatyczna charakteryzuje się swędzeniem i żółtaczką, której towarzyszy znaczny wzrost poziomu fosfatazy zasadowej w surowicy. Ogólnie rzecz biorąc, ten rodzaj uszkodzenia jest mniej poważny niż ciężkie zespoły wątrobowokomórkowe, ale czas powrotu do zdrowia może się wydłużyć. Znanymi substancjami powodującymi tego typu uszkodzenia są amoksycylina/klawulanian i chlorpromazyna. Rzadko hepatotoksyczność typu cholestatycznego może przekształcić się w przewlekłą hepatopatię i zespół zaniku dróg żółciowych (postępujące niszczenie wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych).
- Mieszane: w tych zespołach klinicznych nie ma znaczącego wzrostu fosfatazy alkalicznej ani aminotransferaz. Objawy mogą również być mieszane. Leki takie jak fenytoina mogą powodować tego typu uszkodzenia.
Diagnoza polekowego uszkodzenia wątroby
- Identyfikacja określonych wzorców nieprawidłowości laboratoryjnych
- Wykluczenie innych przyczyn
Obraz jest bardzo zmienny, od braku objawów lub obecności nieswoistych objawów (np. złego samopoczucia, nudności, anoreksji) po żółtaczkę, niewystarczającą syntezę wątrobową i encefalopatię.
Wczesne rozpoznanie polekowego uszkodzenia wątroby poprawia rokowanie.
Identyfikacja potencjalnej hepatotoksyny i wzorca nieprawidłowości w testach czynności wątroby specyficznych dla substancji stanowią cenną pomoc w diagnozie.
Ponieważ nie ma potwierdzenia badań diagnostycznych, należy wykluczyć inne przyczyny chorób wątroby, w szczególności wirusowe, żółciowe, alkoholowe, autoimmunologiczne i metaboliczne.
Należy unikać ponownego podania leku, chociaż może to wzmocnić dowody diagnozy.
Podejrzewane przypadki uszkodzenia wątroby po lekach należy zgłaszać do MedWatch (program monitorowania niepożądanych reakcji na leki, prowadzony przez Agencję ds. Żywności i Leków [FDA]; 1).
Odniesienie do diagnozy
1. European Association for the Study of the Liver: Wytyczne praktyki klinicznej EASL: polekowe uszkodzenie wątroby. J Hepatol 70(6):1222-1261, 2019. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014
Leczenie polekowego uszkodzenia wątroby
- Wczesne wycofanie leku
Kierownictwo podkreśla, że odstawienie leku, jeśli zostanie podjęte wcześnie, na ogół skutkuje wyzdrowieniem.
W cięższych przypadkach wskazana jest konsultacja ze specjalistą, zwłaszcza jeśli pacjent ma żółtaczkę wątrobowokomórkową i zaburzenia czynności wątroby, ponieważ może być konieczne przeszczepienie wątroby.
Odtrutki na polekowe uszkodzenie wątroby są dostępne tylko dla kilku hepatotoksyn; takie antidota obejmują N-acetylocysteinę na toksyczność acetaminofenu (paracetamol) oraz sylimarynę lub penicylinę na zatrucie Amanita phalloides.
Czasami kortykosteroidy mogą pomóc w polekowym uszkodzeniu wątroby z zespołem DRESS lub w zmianach autoimmunologicznych, takich jak toksyczność minocykliny lub inhibitory punktów kontrolnych PD-1/PD-L1.
Zapobieganie polekowemu uszkodzeniu wątroby
Strategia zapobiegania uszkodzeniom wątroby wywołanym przez leki rozpoczyna się w trakcie procesu opracowywania leku, chociaż dowody bezpieczeństwa pochodzące z małych badań przedklinicznych nie gwarantują całkowitego bezpieczeństwa leku po jego zastosowaniu.
Nadzór po wprowadzeniu do obrotu, obecnie w coraz większym stopniu zlecany przez Food and Drug Administration, może zwrócić uwagę na leki potencjalnie hepatotoksyczne.
National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) stworzył bazę danych (LiverTox) do gromadzenia i analizowania przypadków poważnych uszkodzeń wątroby spowodowanych lekami na receptę, lekami bez recepty i lekami alternatywnymi, takimi jak produkty roślinne i suplementy diety.
Jest to baza danych, która zapewnia łatwo dostępne i dokładne informacje na temat znanej hepatotoksyczności związanej z lekami i suplementami.
Nie ma dowodów na to, że rutynowe monitorowanie czynności wątroby zmniejsza częstość występowania hepatotoksyczności.
Zastosowanie farmakogenomiki może umożliwić dostosowanie spożycia leków i uniknięcie potencjalnych działań toksycznych u wrażliwych pacjentów.
Czytaj także:
Emergency Live jeszcze bardziej…Live: Pobierz nową darmową aplikację swojej gazety na iOS i Androida
Torbiele piersi, jak je wykryć
Torbiele wątroby: kiedy konieczna jest operacja?