HIV, badanie WHO: „Kabotegrawir jest wysoce skuteczny w zapobieganiu zakażeniom HIV u kobiet”
Cabotegravir, badanie WHO: badanie HIV Prevention Trials Network (HPTN 084) dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności długo działającego leku przeciwretrowirusowego we wstrzyknięciach kabotegrawiru (CAB LA), stosowanego w profilaktyce przedekspozycyjnej (PrEP) u kobiet niezakażonych HIV, zatrzymane wcześniej przez Radę ds. Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa (DSMB), ponieważ wyniki pokazały, że CAB LA jest wysoce skuteczny w zapobieganiu zakażeniom HIV.
Kabotagrawir: Projekt badania
Do HPTN 084 zapisano 3,223 kobiety w wieku 18-45 lat, które były zagrożone zakażeniem wirusem HIV w 20 ośrodkach w siedmiu krajach Afryki Subsaharyjskiej (Botswana, Kenia, Malawi, RPA, eSwatini, Uganda i Zimbabwe).
W badaniu losowo przydzielono uczestników do jednego z dwóch ramion:
- Ramię A - CAB LA (wstrzyknięcie domięśniowe co 8 tygodni) i codzienne doustne placebo TDF / FTC.
- Ramię B - Codzienne doustne TDF / FTC i domięśniowe placebo CAB LA co 8 tygodni.
Cabotegravir, Wyniki
Trzydzieści osiem kobiet biorących udział w badaniu zostało zarażonych wirusem HIV.
Czterech z nich przydzielono losowo do ramienia długo działającego kabotegrawiru, a 34 losowo przydzielono do grupy codziennego doustnego FTC / TDF. Przełożyło się to na częstość występowania HIV na poziomie 0.21% (95% CI 0.06% - 0.54%) w grupie kabotegrawiru i 1.79% (95% CI 1.24% -2.51%) w grupie FTC / TDF.
Podczas gdy obie metody były wysoce skuteczne w zapobieganiu zakażeniu HIV, długo działający kabotegrawir był o 89% (95% CI 68-96%) skuteczniejszy niż FTC / TDF.
Wyniki te pokazują, że CAB LA jest znacznie bardziej skuteczny w zapobieganiu zakażeniu HIV niż doustny PrEP w analizie z zamiarem leczenia w tym badaniu.
CAB LA i doustny FTC / TDF były dobrze tolerowane, a większość zdarzeń niepożądanych miała łagodne lub umiarkowane nasilenie i była w dużej mierze zrównoważona w obu ramionach leczenia.
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były niewielkie w obu grupach, chociaż większe w ramieniu CAB LA, a zaburzenia żołądkowo-jelitowe i nudności były częstsze w ramieniu FTC / TDF.
W żadnym z ramion badania nie przerwano leczenia z powodu reakcji w miejscu wstrzyknięcia lub nietolerancji wstrzyknięcia.
Implikacje wyników
Kobiety w krajach, w których prowadzono badanie oraz w całej Afryce Wschodniej i Południowej, nadal doświadczają wysokiej zapadalności na HIV.
Potrzebne są bardziej skuteczne i akceptowalne wybory profilaktyki HIV dla kobiet.
Chociaż doustny PrEP jest wysoce skuteczny w zapobieganiu HIV u kobiet, gdy jest przyjmowany zgodnie z zaleceniami, niektóre kobiety mają trudności z codziennym przyjmowaniem tabletki, a niekonsekwentne stosowanie doustnego PrEP zmniejsza efekt zapobiegawczy.
Długodziałający preparat do wstrzykiwań może poprawić efekt prewencyjny bez polegania na przestrzeganiu codziennego doustnego schematu PrEP oraz zwiększyć możliwości profilaktyki i zwiększyć akceptację wśród kobiet.
Długo działający produkt PrEP może stanowić lepszy wybór dla kobiet ze znacznym ryzykiem zakażenia wirusem HIV, które nie chcą przyjmować lub mają trudności z przyjmowaniem codziennej tabletki.
Wyniki te nie zaprzeczają dowodom wskazującym, że konsekwentne stosowanie doustnego PrEP jest wysoce skuteczne, jak wykazano w kilku badaniach.
Jednak ważne jest przestrzeganie codziennego harmonogramu dawkowania. Nawet krótkie przerwy w przyjmowaniu doustnego PrEP mogą zmniejszyć ochronę przed zakażeniem HIV.
Dostępność CAB LA (Cabotegravir)
Teraz, gdy badanie na kobietach zostało zatrzymane, uczestnicy zostaną poinformowani o wynikach badania, a CAB LA zostanie im udostępniona.
Uczestnicy, którzy byli w ramieniu FTC / TDF, otrzymają ofertę CAB LA, a uczestnicy ramienia CAB LA będą mogli nadal ją otrzymywać.
Uczestnicy, którzy nie chcą otrzymać CAB LA, otrzymają FTC / TDF do pierwotnie planowanego zakończenia badania.
Zanim CAB LA stanie się dostępne dla osób spoza badania HPTN 084, wyniki badania będą musiały zostać w pełni przeanalizowane i przesłane do rygorystycznego organu regulacyjnego do zatwierdzenia.
Konieczne będzie rozwinięcie CAB LA i zdolności produkcyjnej.
Istnieją również inne kwestie dotyczące bezpieczeństwa i wdrażania, które należy wziąć pod uwagę przed szerszym wdrożeniem.
Konieczne będą badania bezpieczeństwa u nastolatków oraz kobiet w ciąży i karmiących piersią, a także rozważenie otwartych badań rozszerzonych (OLE) w celu zrozumienia najbardziej skutecznych i akceptowalnych podejść wdrożeniowych.
Niezwykłe problemy
- CAB LA dla dorastających dziewcząt
Ponieważ wszyscy uczestnicy badania mieli co najmniej 18 lat, zaczęto włączać nastoletnie dziewczęta do badania pomostowego (HPTN084 / 01). Oceni to bezpieczeństwo i akceptację 50 nastoletnich dziewcząt w wieku poniżej 18 lat w trzech ośrodkach. Dodatkowe informacje na temat metod realizacji i sposobów wspierania absorpcji i kontynuacji można uzyskać dzięki badaniom OLE. - Bezpieczeństwo podczas ciąży i karmienia piersią
Kiedy w maju 2018 r. Udostępniono informacje dotyczące Dolutegrawiru (DTG), który jest inhibitorem integrazy w tej samej klasie leków co kabotegrawir, że istnieje możliwy związek z wadami cewy nerwowej płodu (NTD), gdy przyjmowany jest perikoncepcyjnie, wprowadzono poprawkę nakazał wszystkim kobietom włączonym do badania HPTN 084 również przyjmowanie długo działających odwracalnych środków antykoncepcyjnych. Odkąd ten sygnał bezpieczeństwa został podniesiony w maju 2018 r., Ostatnie dane wskazują na spadek ryzyka. Według stanu na lipiec 2020 r., Dane wskazują na nieistotną różnicę w ryzyku NTD z DTG w momencie zapłodnienia w porównaniu z innymi ARVs.i Jednak z powodu zmiany protokołu bardzo niewiele kobiet z HPTN 084 zaszło w ciążę podczas przyjmowania CAB-LA. Monitorowanie niekorzystnych skutków dla płodu i ciąży będzie musiało być wykonywane podczas OLE. - Problemy z wdrażaniem w świecie rzeczywistym
Gdzie i w jaki sposób CAB LA - która wymaga zastrzyku co osiem tygodni - mogłaby zostać dostarczona, konieczne będzie dokonanie oceny i rozważenia zmian wdrożeniowych, które mogą być potrzebne w programach profilaktyki HIV i systemach opieki zdrowotnej oraz kwestiach akceptacji. Inne oceny wdrażania są planowane lub w trakcie. - Ogon farmakokinetyczny - czy będzie to istotne ryzyko oporności na leki?
Wstrzykiwany kabotegrawir ma długi okres półtrwania, dlatego zapewnia długotrwałą ochronę (8 tygodni). Ma również długi ogon farmakokinetyczny, co oznacza, że istnieje wykrywalny lek, który pozostaje w organizmie przez miesiące po wstrzyknięciu. Te niewielkie ilości leku mogą nie wystarczyć do ochrony przed zakażeniem wirusem HIV i mogą spowodować rozwój opornego na leki wirusa HIV po ekspozycji w tym czasie. Wcześniej zgłaszano w badaniu II fazy (HPTN 077) ii, że mediana czasu do niewykrywalnego kabotegrawiru jest dłuższa u kobiet w 66.3 tygodniu (zakres 17.7 do 182) w porównaniu do 42.7 tygodnia (zakres od 20.4 do 134) u mężczyzn. Nie wiadomo jeszcze, czy ten długi ogon farmakokinetyczny będzie miał jakikolwiek znaczący wpływ na lekooporność.
Obecne zalecenie dla uczestników badania HPTN 084, którzy przerywają CAB LA, to przyjmowanie FTC / TDF w celu „pokrycia” tego ogona schematem doustnym. Może to być niewykonalne, pożądane lub konieczne w rzeczywistych warunkach. Znaczenie zakrywania ogona doustnym PrEP i ryzyko późniejszej oporności na leki HIV to kwestie, które będą musiały być rozważane i uważnie monitorowane w przyszłych badaniach OLE.
Podobne badanie (HPTN 083) z udziałem niezakażonych HIV mężczyzn cispłciowych, którzy uprawiają seks z mężczyznami i kobiet transpłciowych uprawiających seks z mężczyznami, zostało również zatrzymane wcześniej przez DSMB w maju 2020 r., Po tym, jak wykazano, że CAB LA jest wysoce skuteczny w zapobieganiu Nabycie wirusa HIV w tej grupie.
Ostateczna analiza wykazała wyższość CAB LA w porównaniu z FTC / TDF dla PrEP w populacji badanej HPTN 083.
Wyniki HPTN 084 oznaczają teraz, że CAB-LA okazał się wysoce skuteczny w różnych populacjach.
Cabotegravir, kluczowe przesłania:
Zachęcające jest odkrycie, że długo działająca opcja PrEP do wstrzykiwań okazała się bardzo skuteczna u kobiet.
CAB LA ma potencjał zwiększenia wyboru i pokonania niektórych barier związanych z przestrzeganiem długoterminowego stosowania biomedycznej profilaktyki HIV.
Ale ważne jest również, aby złagodzić oczekiwania - nadal istnieje kilka ważnych kwestii związanych z bezpieczeństwem i wdrażaniem.
Prawdopodobnie minie ponad rok, zanim CAB LA będzie szerzej dostępne.
Jednak teraz, gdy dostępne są te wyniki pokazujące jego skuteczność u kobiet, obok wyników dla mężczyzn uprawiających seks z mężczyznami i kobietami transpłciowymi, plany dotyczące zatwierdzenia przez organy regulacyjne będą postępować.
Planowanie otwartych badań rozszerzających jest priorytetem w zrozumieniu nierozstrzygniętych kwestii bezpieczeństwa i podejść wdrożeniowych dla populacji, które pilnie potrzebują skutecznych wyborów profilaktycznych.
Doustny codzienny PrEP pozostaje skuteczną opcją profilaktyczną dla każdego ze znacznym ryzykiem zakażenia HIV i jest zalecany przez WHO od 2015 roku.
WHO opracowała narzędzia wdrożeniowe wspierające bezpieczne, skuteczne i akceptowalne wdrażanie.