Trattamento COVID-19, il Remdesivir. Nel corso della pandemia de Sars-Cov-2, é considerado o benefício potencial de diversas estratégias terapêuticas para o tratamento da doença Covid-19, tuttavia, ad oggi, nessun antivirale si é dimostrato eficaz.

Il remdesevir (GS-5734), é um antivirale em grado di incorporarsi in catene nascenti di RNA virale, provocandone un'interruzione prematura.

O remdesivir é o estado classificado da Organização Mundial da Saúde como o candidato mais prometido para a terapia do COVID-19.

COVID-19, o final do estúdio sobre Remdesivir

Al fine di valutare l'efficacia and sicurezza di remdesevir in Peaceienti adulti ospedalizzati con infezione de Sars-Cov-2 confermata, gli autori del presente studio hanno condotto uno studio clinico adattativo randomizzato e controlato su piattaforma.

O conto foi desenvolvido para permitir a realização de mais uma fase III para a experimentação clínica aleatória e controlada com placebo.

Nel presente studio, are presentati i risultati della primeira fase dello studio clinico di fase III multicentrico Adaptive COVID-19 Treatment Trial (ACTT-1).

I pazienti foram stati arruolati a partire de 21 de fevereiro de 2020 até 19 de abril.

I pazienti eleggibili sono stati assegnati in maniera casuale, com rapporto 1: 1, al braccio remdesevir o placebo.

La randomizzazione é stata stratificata per center partecipante and gravità della malattia all'arruolamento.

La malattia è stata definita “grave” quando la ventilação mecânica o il ricorso all'ossigeno erano necessari o la saturazione era al 94% (o mais baixo) o, ancora, in case di tachipnea (intesa come ≥ 24 atti respiratori al minuto).

Il remdesevir è stato somministrato per via parenterale alla dose di 200 mg al giorno 1, seguita da quella di mantenimento di 100 mg / die a partire dal giorno 2 ate al giorno 10 o fino alla dimissione or morte del paziente.

A administração do placebo segue o esquema posológico do remédio.

Oltre al farmaco sperimentale, tutti i pazienti erano em trattamento con lo standard di cura previsto nel sito di sperimentazione di pertinenza.

Eu pazienti arruolati sono stati monitorati por 29 anos a partir do dia 1.

Studio clinico su remdesivir em COVID-19 com punteggio del National Early Warning Score (NEWS)

Lo stato clinico dei soggetti é valutato devido ao ponto do National Early Warning Score (NEWS) que fornece a misurazione standardizzata della gravità della malattia in soggetti adulti.

As NOTÍCIAS se buscam suas 6 missões de parâmetros fisiológicos, normalmente efetadas, quali la frequenza del respiro, la saturazione dell'ossigeno, la temperatura corporativa, la pressionar sistolica, la frequenza cardiaca e lo stato di coscienza.

Ciascun parametro é graduado em livelli a ciascuno dei quali é atributo de um valor numérico; la somma dei valori fornisce la misurazione dello scostamento dalla fisiologia normale (il punteggio é compactado entre 0-20, pomba i valori più elevati são sugestivi di un mais elevado rischio clinico).

Sono stati registrati tutti gli eventi avversi gravi di grado 3 o 4 che hanno rappresentato un peggioramento in termini di gravità dal giorno 1 e quelli di qualsiasi grado dal giorno 2 che sono stati ritenuti verosimilmente correlati all'esposizione al farmaco.

L'obiettivo primario dello studio é stato il tempo al recupero clinico fino al giorno 29. A tal riguardo i pazienti são stati categorizzati al basale come segue:

Categoria 1: soggetti não ospedalizzati e senza limitazioni relativo ad attività fisiche;

Categoria 2: pazienti non ospedalizzati, com limitações alcunhas nelle attività fisiche ou che richiedono ossigeno-terapia ou entrarbe;

Categoria 3: pazienti ospedalizzati, ma che non richiedono ossigenoterapia;

Categoria 4: pazienti ospedalizzati per i quali non è necessaria l'ossigeno-terapia, ma trattati farmacologicamente (o per il trattamento della malattia Covid-19 or altre condizioni cliniche);

Categoria 5: pazienti ospedalizzati per i quali é necessaria l'ossigeno-terapia;

Categoria 6: pazienti ospedalizzati per i quali si rende necessaria la ventilação mecânica não invasiva;

Categoria 7: pazienti ospedalizzati per i quali é necessaria la ventilazione meccanica invasiva ou l'ossigenazione extracorporea a membrana;

Categoria 8: pazienti deceduti.

Covid-19, l'obiettivo secondario dello studio su Remdesivir

L'obiettivo secondario chiave dello studio è rappresentato dallo stato clinico al giorno 15; altri obiettivi secondari sono stati il ​​tempo al miglioramento di uma categoria or di due a partire dal basale; lo stato clinico al giorno 3, 5, 8, 11, 15, 22 e 29; la modifica in media dello stato clinico dal giorno 1 al giorno 3, 5, 8, 11, 15, 22 e 29; il tempo alla dimissione ou al raggiungimento del punteggio pari a 2 na base al NEWS dal giorno 1 al giorno 3, 5, 8, 11, 15, 22 e 29; la durata dell'ossigeno-terapia, della ventilazione meccanica non invasiva ou invasiva ou dell'ossigenazione extracorporea a membrana espressa in giorni fino al 29esimo giorno; l'incidenza e la durata dell'uso di ossigeno, della ventilazione meccanica non invasiva o invasiva ou dell'ossigenazione extracorporea a membrana; i giorni di degenza ospedaliera e la mortalità al giorno 14 e 28 dall'arruolamento.

In termini di tollerabilità, tra gli obiettivi secondari, sono stati considerati gli eventi avversi gravi di grado 3 e 4 e gli altri, a prescindere dalla gradazione, che si sono verificati durante lo studio, la sospensione definitiva o temporanea della somministrazione del farmaco in sper ed eventuali anomalie laboratoristiche riscontrate.

L'analisi statistica primaria é stata condotta stratificando por tempo de recuperação com remdesevir vs placebo mediante o teste de log-rank, considerando a gravidade da doença.

Para a análise relativa ao tempo de recuperação e ao tempo do miglioramento nos dados da paz, os dados são censurados até o giorno 29.

Inoltre, l'analisi statistica è stata condotta suddividendo la popolazione arruolata per sottogruppi in base al sesso, gravità della malattia al basale, categoria di età (18-39 anni; 40-64 anni; ≥65 anni), razza, etnia, durata dei sintomi prima della randomizzazione (misurata come ≤10 giorni o ≥10 giorni, in quartili e come mediana), centro clinico, presenza di condizioni cliniche concomitanti.

Al fine di verificare l'effetto della gravità della patologia sul beneficio del tratamento farmacológico, gli autori hanno poi provveduto ad un'analisi post-hoc in cui é stata valutata l'interazione tra l'efficacia del trattamento con il punteggio al basale come variabile continua.

L'esito primario dello studio su Remdesivir em COVID-19

L'esito primario è stato inizialmente il confronto dello stato clinico al giorno 15 rispetto alle 8 categorie prima descritte; tuttavia, in un secondo moment, l'esito é stato modificato come il tempo al recupero dal giorno 29 sulla base delle nuove evidenze cliniche relativo alla Covid-19 che suggeriscono un decorso più lungo della malattia.

Su 1114 pazienti potenzialmente eleggibili, 1062 sono stati arruolati e randomizzati; em particular, 541 sono stati assegnati al gruppo sperimentale (remdesevir) e 521 al gruppo placebo.

Inoltre, em base alla gravità della malattia all'arruolamento, 159 sono stati assegnati alla categoria “lieve-moderata” e 903 “grave”.

Dei 541 pazienti assegnati al braccio remdesevir, il 98,2% ha ricevuto il tratamento farmacológico.

Além disso, 52 soggetti hanno interrota o tratamento prima do giorno 10 a causa dell'insorgenza di eventi avversi e altri 10 porque hanno ritirato il consenso informato.

Um total de 517 pazienti assegnati al tratamento esperimental e 508 al grupo placebo hanno completato lo studio fino al giorno 29.

Un totale di 54 pazienti, inizialmente assegnati alla categoria di gravità di malattia lieve-moderata, a causa del peggioramento dello stato clinico sono stati poi assegnati alla categoria “grave” che quindi é risultata por 957 pazienti.

L'età media dei pazienti é status de 58,9 anos e 64,4% do sesso maschile.

Come effetto dell'evoluzione epidemiologica del contagio, il 79,8% dei pazienti è stato arruolato presso centri clinici americani, il 15,3% na Europa e il 4,9% na Ásia.

La maggior parte dei pazienti arruolati presentava all'arruolamento una o più patologie concomitanti e, tra queste, l'epertensione e l'obesità sono state quelle mais frequentemente riscontrate.

Na mídia, o tempo intercalado entre a insurgência dos sintomas e a randomizzazione é resultado de 9 dias.

No total, 957 pazienti hanno manifestado una forma grave di malattia e di questi, il 26,8% mostrava uno stato clinico rispondente alla categoria 7 (pazienti ospedalizzati per i quali è necessaria la ventilazione meccanica invasiva ou l'ossigenazione extracorporea a frio), il 18,2% alla categoria nella categoria 6 (pazienti ospedalizzati per i quali si rende necessaria la ventilazione meccanica non invasiva), il 41,0% nella categoria 5 (pazienti ospedalizzati per i quali è necessaria l'ossigeno-terapia) e il 13% nella categoria 4 (pazienti ospedalizzati per i quali non è necessaria l'ossigeno-terapia, ma trattati farmacologicamente).

Nello studio su pazienti COVID-19 pazienti tratado com idrossiclorichina, con glucocorticoidi ou com remdesivir

Nel corso dello studio 373 pazienti são tratados com idrossiclorochina e 241 com glucocorticóides. Relativamente all'obiettivo primario dello studio, é stato osservato che per i pazienti assegnati al gruppo remdesevir il tempo di recupero é stato mais alto com um aumento do tasso di recupero del 29% rispetto al placebo (10 giorni in mediana rispetto ai 15 osservati con il placebo; rapporto tra i tassi di recupero, 1,29; intervallo di confidenza al 95% [IC], 1,12-1,49; p <0,001).

A análise de estado, ma relacionada ai pazienti com um estado clínico grave (N = 957) ha dimostrato che i soggetti trattati con l'antivirale hanno ottenuto il recupero clinico 7 giorni prima rispetto al placebo com um aumento del tasso di recupero del 31% ( rapporto tra i tassi di recupero, 1,31; intervallo di confidenza al 95% [IC], 1,12-1,52).

Il mais elevado tasso di recupero é stato riscontrato nei pazienti assegnati, rispetto al loro stato clinico al basale, nella categoria 5 (rapporto tra i tassi di recupero, 1,45; intervallo di confidenza al 95% [IC], 1,18- 1,79).

Un'analisi condotta correggendo per il punteggio al basale, considerato come covariata, ha prodotto risultati simili in termini di stima dell'effetto del trattamento.

I pazienti sottoposti a randomizzazione durante i primi 10 giorni dall'insorgenza dei sintomi hanno mostrato un tasso di recupero pari a 1,37 (intervallo di confidenza al 95% [IC], 0,94-1,52). Il beneficio di remdesevir é risultato mais evidente quando somministrato nelle fasi iniziali della malattia.

Anche dalle analys di sensibilità i dati sono risultati a favore del remdesevir con un aumento del tasso di recupero del 28%.

Anche l'obiettivo secondario chiave dello studio, relativo allo stato clinico al giorno 15, è stato raggiunto.

I pazienti che avevano ricevuto remdesivir hanno avuto il 50% di probabilità in more di migliorare entro il giorno 15 rispetto a quelli assegnati al placebo (OR, 1,5; IC 95%, 1,2-1,9), e l ' effetto é stato mantenuto fino al giorno 29.

Anche in termini di mortalità, un outro obiettivo secondario dello studio, la popolazione trattata con remdesevir ha mostrato una tendenza alla riduzione, rispetto al placebo sia al giorno 15 (6,7% vs 11,9%; taxa de risco-HR, 0,55, 95; IC 0,36%, 0,83-29) che al giorno 11,4 (15,2% vs. 0,73%, HR 95; IC 0,52%, 1,03-XNUMX).

Un'analisi post-hoc, condotta con l'obiettivo di verificare eventuali differenze in termini di mortalità in base allo stato clinico al basale, ha dimostrato che nei pazienti per i quali l'ossigeno-terapia era necessaria (categoria 5) il remdesevir ha portato ad una riduzione diminua della mortalità al giorno 15 (3,1% vs 10,5%; HR, 0,28; IC 95%, 0,12-0,66) e al giorno 29 (4% vs 13%; HR, 0,30; IC 95%, 0,14-0,64).

Além disso, pazienti trattati con remdesevir hanno mostrato un tempo al miglioramento della condizione clinica al basale più breve rispetto a quelli assegnati al gruppo placebo (in mediana 7 giorni vs 9 giorni con tasso di recupero con un tasso di recupero pari a 1.23; IC 95% , 1.08 a 1.41).

I pazienti nel braccio di trattamento con remdesivir hanno avuto un tempo di dimissione più breve ou un punteggio NEWS di ≤ 2 rispetto al placebo, con un tempo mediano alla dimissione o NEWS ≤ 2 di 8 giorni con remdesivir and di 12 giorni con il placebo ( HR: 1,27; IC 95%, 1,10-1,46). Além disso, con il remdesevir si é osservato anche una riduzione della durata della degenza ospedaliera, mais che del numero di giorni mediani con supporto di ossigeno (13 giorni vs 21 giorni) e dell'incidenza di ventazione meccanica ou di ossigenazione extracorporea a membrana.

In termini di tollerabilità, nel corso dello studio 131 em 532 pazienti trattati con l'antivirale sperimentale hanno manifestato eventi avversi gravi; Particularmente, com remdesevir sono stati osservati 47 casi di insufficienza respiratoria grave rispetto contro gli 80, invece, nel gruppo placebo.

Nessun decesso é estado correlato ao tratamento farmacológico.

Em 273 pazienti trattati con l'antivirale si sono manifestati eventi avversi di grado 3 o 4 rispetto ai 295 soggetti del gruppo placebo.

Gli eventi avversi non gravi comunemente osservati sono stati: riduzione della filtrazione glomerulare, riduzione dei livelli di emoglobina, riduzione della conta linfocitaria, insufficienza respiratoria, anemia, piressia, iperglicemia, riduzione dei livelli ematici della creatinina e del glucosio. In termini di incidenza, tali eventi avversi sono risultati confrontabili tra i due bracci di trattamento.

Em conclusão, os resultados do presente estúdio hanno dimostrato che remdesevir é superior ao placebo, mas sim o tempo de recuperação em soggetti adulti, ospedalizzati por Covid-19 rispetto al placebo.

Referências

Riferimento bibliografico: Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil AC, Hohmann E, Chu HY, Luetkemeyer A, Kline S, Lopez de Castilla D, Finberg RW, Dierberg K, Tapson V, Hsieh L, Patterson TF, Paredes R, Sweeney DA, Short WR, Touloumi G, Lye DC, Ohmagari N, Oh MD, Ruiz-Palacios GM, Benfield T, Fätkenheuer G, Kortepeter MG, Atmar RL, Creech CB, Lundgren J, Babiker AG, Pett S, Neaton JD, Burgess TH, Bonnett T, Green M, Makowski M, Osinusi A, Nayak S, Lane HC; Membros do grupo de estudo ACTT-1. Remdesivir para o tratamento de Covid-19 - Relatório final. N Engl J Med. 2020 de outubro de 8: NEJMoa2007764. doi: 10.1056 / NEJMoa2007764. Epub à frente da impressão. PMID: 32445440; PMCID: PMC7262788.

Por approfondire su Remdesivir COVID-19:

COVID-19, New England Journal of Medicine public studio su effetti benefici del Remdesivir

Fonte dell'articolo:

Artigo para cura de Dott.ssa Concetta Rafaniello Società Italiana Farmacologia