Сцепленный с Х-хромосомой акрогигантизм: новое исследование для выявления молекулярных механизмов
Акрогигантизм: исследовательский проект доктора Джампаоло Тривеллина, исследователя Humanitas, начатый в марте 2020 года и осуществленный благодаря победе в стипендии Марии Склодовской Кюри для индивидуальных стипендий 2018 года и гранте Фонда телемарафона (начатом в июне 2021 года), достиг первый важный вывод
Как указано в исследовании «Дупликации нарушают архитектуру хроматина и перестраивают связь GPR101-усилителя при Х-сцепленном акрогигантизме», опубликованном 23 февраля 2022 года в научном журнале The American Journal of Human Genetics, доктор Тривеллин смог получить представление о патологических механизмах. лежащий в основе Х-сцепленного акрогиантизма (X-LAG).
Х-ЛАГ — редкое генетическое заболевание, которое в настоящее время диагностируется примерно у 40 человек во всем мире, т. е. у 10% пациентов с гипофизарным гигантизмом, патологией, связанной с дисфункцией гипофиза.
Акрогигантизм: что это такое
Сцепленный с Х-хромосомой акрогигантизм был впервые описан командой доктора Тривеллина в 2014 году и представляет собой состояние, вызванное генетическим дефектом, расположенным на Х-хромосоме: точнее, дублированием гена, содержащего инструкции для производства мембранного рецептора под названием GPR101.
Удвоение GPR101 связано с опухолью гипофиза, вызывающей избыточную секрецию гормона роста (GH).
Среди различных клинических симптомов акрогигантизма наиболее очевидным является чрезмерный рост тела больных, рост которых при отсутствии лечения обычно превышает 2 метра.
Хотя X-LAG неизлечима, в настоящее время ее можно лечить с помощью междисциплинарного подхода, включая хирургию, медикаментозную терапию и, реже, лучевую терапию.
Исследование акрогигантизма
Доктор Тривеллин и его исследовательская группа исследовали роль гена GPR101 и молекулярные механизмы, которые вызывают его выраженную экспрессию в опухолях гипофиза, механизмы, которые до сих пор были неизвестны.
Исследование показало, что причина его гиперэкспрессии заключается в изменении домена хроматина, в котором находится ген.
Это изменение вызвано дублированием, связанным с болезнью.
Наша ДНК разделена на домены хроматина, или TAD (топологически ассоциированные домены), функция которых заключается в том, чтобы изолировать расположенные в них гены от остальной части генома.
Эта компартментализация гарантирует, что действие регуляторных элементов (энхансеров), повышающих экспрессию генов, ограничено только генами, расположенными в пределах одного и того же домена хроматина.
В отличие от других генов, которые обычно дуплицируются вместе с GPR101 у пациентов с X-LAG, GPR101 является единственным геном в собственном домене хроматина, изолированным от других.
У пациентов происходит перестройка доменов хроматина, вызванная дупликацией генов, в результате чего образуется новый домен хроматина, в котором ген GPR101 больше не отделен от энхансерных последовательностей других генов, а теперь взаимодействует с ними.
Именно эти новые патологические взаимодействия приводят к выраженной экспрессии GPR101 в опухолях пациентов.
Акрогигантизм, перспективы на будущее
Открытие этого механизма, впервые описанного в эндокринологии исследованием доктора Тривеллина, открывает перспективы дальнейших исследований как заболеваний гипофиза, так и других эндокринных нарушений, которые могут развиваться по сходным патологическим механизмам.
Знание того, что определяет сверхэкспрессию рецептора GPR101, промотора каскада внутриклеточных сигналов, ведущих к перепроизводству гормона роста, будет иметь фундаментальное значение в новой терапевтической перспективе для пациентов, страдающих гигантизмом.
Это первый шаг к будущей разработке методов лечения, которые специфически ингибируют энхансерные последовательности, взаимодействующие с GPR101 у пациентов с акрогигантизмом: отключение сверхэкспрессии гена GPR101 снизит чрезмерную секрецию гормона роста и связанные с ней изнурительные симптомы.
Читайте также:
COVID-19 у людей с синдромом Дауна: смертность в 10 раз выше. Исследование МКС
Синдром Дауна и COVID-19, исследование Йельского университета
Дети с синдромом Дауна: признаки раннего развития болезни Альцгеймера в крови