Barn, cancer i barndomen: ett team av forskare från Sapienza universitet i Rom har lyckats demonstrera effekten av två läkemedel för att undertrycka MYCN -tumörceller, neuroblastoms ursprung och medullus blastom från barndomen

Flera maligna neoplasmer, varav många är vanliga hos barn, såsom neuroblastom, rabdomyosarkom och medulloblastom, kan bero på aktivering av MYCN-onkogenen, en gen som potentiellt främjar utvecklingen av tumörliknande celler.

Dessa cancerformer i barndomen delar en hög grad av aggressivitet och motståndskraft mot konventionella cancerbehandlingar

De kan inte attackeras med molekylärt riktade terapier på grund av bristen på specifika läkemedel, det vill säga de som riktar sig till MYCN -transkriptionsfaktorn.

Under det senaste decenniet, i syfte att identifiera potentiella mål, har Laboratory of Molecular Genetics of Cancer vid Institutionen för molekylär medicin samordnat av Giuseppe Giannini fokuserat på replikativ stress och den därpå följande skadan på genomet som induceras av MYCN, vilket gör tumörceller drivs av denna onkogen starkt beroende av aktiviteten hos vissa proteiner som är involverade i att dämpa replikativ stress och reparera DNA -skador.

I sitt senaste arbete, publicerat i tidskriften Oncogene och finansierat av Italian Association for Cancer Research (Airc) och Pasteur Institute Italy-Fondazione Cenci Bolognetti, forskare från Institutionen för biologi och bioteknik och Institutionen för experimentell medicin vid La Sapienza University har tillsammans med Giannina Gaslini Research Institute i Genua, sjukhusen Sant'Andrea och Bambino Gesù i Rom och Italienska tekniska institutet visat synergistisk aktivitet för två specifika hämmare vid dödande av MYCN-beroende tumörceller.

Deras verkan, å ena sidan, ökar DNA -skadan och å andra sidan förhindrar aktivering av de molekylära bromsarna som blockerar processerna för DNA -replikering och celldelning, ett tillstånd som leder cancerceller till döden genom 'mitotisk katastrof' .

BARNHÄLSA: LÄR MER OM MEDICHILD genom att besöka kåpan på nödutställningen

Barndomscancer och kombinationen av hämmare

Idén att testa kombinationen av de två hämmarna ”, förklarar Giuseppe Giannini,” härrör från bevisen att PARP-hämmare, proteiner som är involverade i reparation av DNA-skador, ökar replikativ stress i MYCN-beroende tumörer, men samtidigt aktiverar cellcykelblockerande mekanismer, medierade av CHK1 -proteinet, som skyddar tumörceller från de skadliga effekterna av PARP -hämning ”.

"Den kombinerade inhiberingen av PARP och CHK1", fortsätter Stefano di Giulio vid Sapienza University, studiens förnamn, "skulle eliminera den senare skyddsmekanismen och orsaka cellens oföränderliga död, som en bil som kör nerför en utför, med en motorbrist och till och med trasiga bromsar!

Potentialen för denna farmakologiska kombination testades framgångsrikt först i prekliniska modeller av neuroblastom och medulloblastom in vitro och in vivo, och sedan även i djurmodeller av samma neoplasmer, med en signifikant minskning av tumörtillväxt och ökad överlevnad hos djur behandlade med kombinationen jämfört med kontrollgrupper.

"De två hämmarnas synergistiska aktivitet", tillägger Valeria Colicchia från Sapienza, "har också gjort det möjligt för oss att minska dosen av CHK1 -hämmaren som ska administreras in vivo, och därmed avsevärt minska toxicitetsproblemen som är förknippade med denna typ av läkemedel, medan vi fortfarande bibehåller en stark antitumöreffekt.

"Med tanke på det avancerade utvecklingsläget och testningen av dessa två läkemedel", avslutar Marialaura Petroni vid Sapienza University, den andra samordnaren av arbetet, "förväntar vi oss att denna nya terapeutiska metod lätt kan översättas till nya kliniska prövningar".

Enligt författarna kan därför den farmakologiska kombinationen av PARP- och CHK1-hämmare representera en ny och giltig kemofri terapeutisk metod för behandling av MYCN-beroende tumörer.

Artikeln om kombinationen av PARP och CHK1 vid hämning av barndomstumörer:

s41388-021-02003-0

Referenser:

En kombination av PARP- och CHK1-hämmare motverkar effektivt MYCN-drivna tumörer-Stefano Di Giulio, Valeria Colicchia, Fabio Pastorino, Flaminia Pedretti, Francesca Fabretti, Vittoria Nicolis di Robilant, Valentina Ramponi, Giorgia Scafetta, Marta Moretti, Valerio Licursi, Giovanna Peruzzi, Paola Infante, Bianca Maria Goffredo, Anna Coppa, Gianluca Canettieri, Armando Bartolazzi, Mirco Ponzoni, Giuseppe Giannini & Marialaura Petroni - Oncogene (2021). DOI: https://doi.org/10.1038/s41388-021-02003-0

Läs också:

Bencystor hos barn, det första tecknet kan vara en "patologisk" fraktur

Intraperitoneal kemoterapi: Effektivitet för vissa tarm- och gynekologiska cancerformer

Källa:

Umberto I poliklinik