Läkemedelsinducerad leverskada: många läkemedel (t.ex. statiner) orsakar ofta en asymtomatisk ökning av leverenzymer (alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST), alkaliskt fosfatas)

Kliniskt signifikant leverskada (t.ex. med gulsot, buksmärta eller klåda) eller nedsatt leverfunktion som resulterar i proteinsyntesbrist (dvs. med förlängd protrombintid eller hypoalbuminemi) är dock sällsynta.

Avbrytande av statinbehandling hos patienter med kronisk leversjukdom rekommenderas inte.

Användningen av statiner hos patienter med kronisk leversjukdom skiljer sig inte från användningen hos patienter utan underliggande leversjukdom.

Tvärtom kan statiner ha antifibrotiska egenskaper och kan gynna patienter med alkoholfri steatohepatit och icke-alkoholisk leversteatos (1, 2).

Riktlinjer (American Association for the Study of Liver Disease [AASLD]) anger att patienter med alkoholfri leversteatos löper hög risk för kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet och att patienter med alkoholfri leversteatos eller alkoholfri steatohepatit inte har hög risk. risk för allvarliga leverskador från statiner.

Dessa riktlinjer bekräftar att statiner kan användas för att behandla dyslipidemi hos patienter med alkoholfri leversteatos, icke-alkoholisk steatohepatit och icke-alkoholisk steatohepatit cirros.

De bör dock undvikas hos patienter med dekompenserad cirros.

Termen läkemedelsinducerad leverskada kan användas för att hänvisa till kliniskt signifikant eller all (inklusive asymtomatisk) leverskada.

Läkemedelsinducerad leverskada inkluderar skador orsakade av medicinska örter, växter och kosttillskott, samt av läkemedel (1, 2).

Leverskada, allmänna referenser

1. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, et al: Säkerhet och effekt av långvarig statinbehandling för kardiovaskulära händelser hos patienter med kranskärlssjukdom och onormala levertester i den grekiska studien Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE): En post-hoc analys. Lancet 376:1916-1922, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61272-X
2. Tikkanen MJ, Fayyad R, Faergeman O, et al: Effekt av intensiv lipidsänkning med atorvastatin på kardiovaskulära utfall hos patienter med kranskärlssjukdom med mild till måttlig förhöjning av alaninaminotransferasnivåerna. Int J Cardio 168:3846-3852, 2013. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.06.024
3. Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, et al: Funktioner och resultat av 899 patienter med läkemedelsinducerad leverskada: Den prospektiva DILIN-studien. Gastroenterology 148(7):1340-1352, 2015. doi: 10.1053/j.gastro.2015.03.006
4. Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL, et al: Leverskada från örter och kosttillskott i USA:s läkemedelsinducerade leverskadanätverk. Hepatology 60(4):1399-1408, 2014. doi: 10.1002/hep.27317
Patofysiologi av läkemedelsinducerad leverskada

Patofysiologin för läkemedelsinducerad leverskada varierar beroende på läkemedlet (eller annat hepatotoxin) och är i många fall inte helt förstått.

Mekanismer för läkemedelsinducerad skada inkluderar kovalent bindning av läkemedlet till cellulära proteiner som leder till immunförändringar, hämning av cellulära metaboliska vägar, blockering av cellulära transportpumpar, induktion av apoptos och interferens med mitokondriell funktion.

I allmänhet kan risken för läkemedelsinducerad leverskada öka i följande fall:

• Ålder ≥ 18 år
• Fetma
• Graviditet
• Samtidig alkoholkonsumtion
• Genetiska polymorfismer (allt mer igenkänd)

Typer av leverskador

Läkemedelsrelaterad leverskada kan vara förutsägbar (när skada vanligtvis uppstår kort efter exponering och är dosberoende) eller oförutsägbar (när skada utvecklas efter en latensperiod och inte har något samband med dos).

Förutsägbar läkemedelsinducerad leverskada (vanligtvis paracetamolförgiftning) är en vanlig orsak till akut gulsot och akut leversvikt i USA.

Oförutsägbar läkemedelsinducerad leverskada är en sällsynt orsak till allvarlig leversjukdom.

Subklinisk läkemedelsinducerad leverskada kan underskattas.

Biokemiskt finns det tre allmänt kända typer av leverskador (se tabell Potentiellt hepatotoxiska läkemedel):

• Hepatocellulär: Vid hepatocellulär skada visar sig levertoxicitet i allmänhet som sjukdomskänsla och smärta i den övre högra kvadranten av buken, associerad med markant ökade nivåer av aminotransferaser (alaninaminotransferas [ALT], aspartataminotransferas [AST] eller båda), som kan vara följt av hyperbilirubinemi i svåra fall. Hyperbilirubinemi är i detta fall känd som hepatocellulär gulsot och är enligt Hys lag förknippad med dödlighet på upp till 50 %. Om hepatocellulär skada åtföljs av gulsot, otillräcklig leversyntes och encefalopati är sannolikheten för spontan återhämtning låg och levertransplantation bör övervägas. Denna typ av skada kan bero på läkemedel som paracetamol (paracetamol) och isoniazid.
• Kolestatisk: Kolestatisk levertoxicitet kännetecknas av klåda och gulsot åtföljd av en markant förhöjning av serumnivåerna av alkaliskt fosfatas. I allmänhet är denna typ av skada mindre allvarlig än allvarliga hepatocellulära syndrom, men återhämtningstiden kan förlängas. Kända ämnen som orsakar denna typ av skador är amoxicillin/klavulanat och klorpromazin. I sällsynta fall kan hepatotoxicitet av kolestatisk typ utvecklas till kronisk hepatopati och gallgångsförsvinnande syndrom (progressiv förstörelse av intrahepatiska gallgångar).
• Blandat: vid dessa kliniska syndrom finns inga signifikanta ökningar av alkaliskt fosfatas eller aminotransferaser. Symtomen kan också vara blandade. Läkemedel som fenytoin kan orsaka denna typ av skada.

Diagnos av läkemedelsinducerad leverskada

• Identifiering av specifika mönster av laboratorieavvikelser
• Uteslutning av andra orsaker

Presentationen är mycket varierande, allt från frånvaro av symtom eller förekomst av ospecifika symtom (t.ex. sjukdomskänsla, illamående, anorexi) till gulsot, otillräcklig leversyntes och encefalopati.

Tidig upptäckt av läkemedelsinducerad leverskada förbättrar prognosen.

Identifiering av ett potentiellt hepatotoxin och ett mönster av substansspecifika leverfunktionsavvikelser är ett värdefullt hjälpmedel för diagnos.

Eftersom det inte finns någon bekräftelse på diagnostiska tester, bör andra orsaker till leversjukdom, särskilt virala, gallvägar, alkoholiska, autoimmuna och metabola orsaker, uteslutas.

Återadministrering av läkemedlet, även om det kan stärka bevisen för diagnosen, bör undvikas.

Misstänkta fall av leverläkemedelsskada ska rapporteras till MedWatch (Food and Drug Administration [FDA] biverkningsövervakningsprogram; 1).

Referens för diagnos

1. European Association for the Study of the Lever: EASL kliniska riktlinjer: Läkemedelsinducerad leverskada. J Hepatol 70(6):1222-1261, 2019. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014

Behandling av läkemedelsinducerad leverskada

• Tidig drogabstinens

Ledningen framhåller att uttag av läkemedel, om det görs tidigt, i allmänhet resulterar i återhämtning.

I svårare fall är konsultation med specialist indicerad, särskilt om patienten har levercellsgulsot och nedsatt leverfunktion, eftersom en levertransplantation kan krävas.

Motgift för läkemedelsinducerad leverskada är tillgängliga för endast ett fåtal hepatotoxiner; sådana antidoter inkluderar N-acetylcystein för paracetamol-toxicitet och silymarin eller penicillin för Amanita phalloides-förgiftning.

Ibland kan kortikosteroider hjälpa till vid läkemedelsinducerad leverskada med DRESS-syndrom eller vid autoimmuna lesioner, såsom minocyklintoxicitet eller PD-1/PD-L1 checkpoint-hämmare.

Förebyggande av läkemedelsinducerad leverskada

Strategin för att förhindra läkemedelsinducerad leverskada börjar under läkemedelsutvecklingsprocessen, även om säkerhetsbevisen från små prekliniska studier inte garanterar läkemedlets slutliga säkerhet efter att det har tagits i bruk.

Övervakning efter marknadsföring, som nu i allt högre grad beordras av Food and Drug Administration, kan uppmärksamma potentiellt hepatotoxiska läkemedel.

National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) har skapat en databas (LiverTox) för att samla in och analysera fall av allvarliga leverskador orsakade av receptbelagda läkemedel, receptfria läkemedel och alternativa läkemedel som växtbaserade produkter och kosttillskott.

Det är en databas som ger lättillgänglig och korrekt information om känd levertoxicitet relaterad till läkemedel och kosttillskott.

Det finns inga bevis för att rutinmässig övervakning av leverfunktionen minskar förekomsten av levertoxicitet.

Användningen av farmakogenomik kan möjliggöra anpassning av läkemedelskonsumtionen och undvika potentiella toxiciteter hos känsliga patienter.

Läs också:

Emergency Live Ännu mer...Live: Ladda ner den nya gratisappen för din tidning för IOS och Android

Bröstcystor, hur man upptäcker dem

New York, Mount Sinai -forskare publicerar studier om leversjukdomar i World Trade Center -räddare

Levercystor: När är operation nödvändig?

Källa:

MSD