Familj hyperkolesterolemi: vad det är och hur man behandlar det
Familjär hyperkolesterolemi, en sällsynt genetisk sjukdom som orsakar allvarliga hälsokonsekvenser (t.ex. hjärtinfarkt och stroke) som kräver lämpliga inneslutningsåtgärder med lämplig medicinering och en lämplig livsstil.
Vad betyder hyperkolesterolemi? Och vad betyder familj?
Hyperkolesterolemi är ett kliniskt tillstånd som kännetecknas av överdrivet kolesterol i blodet.
Kolesterol är en komponent i lipider, som vanligtvis tas med kosten men som också kan produceras av kroppen.
Kolesterol är mycket viktigt för livet eftersom det används för bildandet av cellmembran (för att säkerställa deras funktion), skyddar nervceller och kranialnerver.
Kolesterol används också för syntes av andra molekyler, varav tre är gallsyror (viktiga för matsmältningen), vissa hormoner och D-vitamin.
Endast om det finns över dessa krav kan det orsaka allvarliga skador.
Vid hyperkolesterolemi ackumuleras kolesterol i blodet i form av lätta lipoproteiner (LDL), speciella aggregat av fetter och proteiner, även kallade ”dåligt kolesterol” som främjar bildandet av plack i artärväggen (aterosklerotiska plack).
Detta händer när patienter har så höga kolesterolnivåer att de inte kan eliminera det genom leverns fysiologiska mekanismer.
Ansamlingen av LDL i blodet leder så småningom till bildandet av aterom (en fysisk hinder för normalt blodflöde) vilket kan leda till allvarligare konsekvenser som kärlkramp, hjärtinfarkt, stroke, men också i andra organ som hjärnan, njurar, lungor och levern själv.
Hyperkolesterolemi är bekant vid överföring till avkomma
Detta beror på modifieringar av en gen som innehåller informationen för att skapa ett leverprotein, LDLR (LDLR) -receptorn, som känner igen LDL, tar bort det från blodomloppet och transporterar det till levercellerna, som sedan tar bort det. Denna genförändring orsakar LDL-ansamling i blodet.
Hittills finns det mer än 600 kända förändringar i LDL-genen som orsakar familjens hyperkolesterolemi.
Personer med denna sjukdom kan också medföra förändringar i andra gener som är involverade i lipoproteinmetabolismer, såsom APOB-genen (apoprotein B i LDL) och PCSK9-genen (ett protein som bryter ner LDL-receptorer).
Även om det är känt att kolesterolackumulering kan vara skadligt, uppskattas det att upp till en tredjedel av hjärtinfarkt som uppträder före 40 års ålder beror på odiagnostiserad eller felaktigt behandlad hyperkolesterolemi i familjen.
Mer vanligt är multifaktoriell hyperkolesterolemi orsakad av miljöfaktorer (en diet med högt fettinnehåll, särskilt om den är förknippad med fysisk inaktivitet) även i närvaro av predisponerande genetiska faktorer.
De former som familjen hyperkolesterolemi manifesterar sig
Denna sjukdom kan presentera sig i två olika former: en mindre allvarlig (heterozygot, 2 fall varje 1 individer) och ett mer allvarligt (homozygot, 500 fall var 1 1,000,000 1,2 individer) XNUMX.
Den heterozygota formen är ofta asymptomatisk och diagnostiseras endast baserat på kolesterolnivåer i blodet.
Levern kämpar för att eliminera LDL eftersom LDL-receptorer produceras i otillräckligt antal, vilket resulterar i en 2 eller 3-faldig ökning av blodnivåerna jämfört med normala värden.
Denna form kan leda till en ökad risk för hjärt-kärlsjukdom i vuxen ålder.
Den homozygota formen kännetecknas av uppkomsten av hjärt-kärlsjukdomar även i ung ålder och närvaron av karakteristiska ansamlingar av fett, såsom xantom (gulaktiga knölar på knogarna i händerna och akillessenen) och xanthelasma (gulaktiga plattor på ögonlocken och runt ögonen).
Den genetiska defekten ärvs från båda föräldrarna, och risken för hjärtinfarkt i frånvaro av behandling observeras redan runt 15-20 år.
I detta tillstånd misslyckas faktiskt levern med att metabolisera lipoproteinerna som finns kvar i blodet, som sedan ackumuleras vilket leder till de dysfunktioner som beskrivs ovan och skapar en situation som är oförenlig med livet.
Vilka är riskerna för överföring av sjukdomen till barn?
Eftersom var och en av oss har två kopior av varje gen, var och en ärvda från en förälder, kommer vi att ha den heterozygotiska formen när vi ärver en förändrad och en hälsosam kopia.
Tvärtom kommer vi att ha den homozygota formen om vi ärver båda kopiorna av den sjuka genen från båda föräldrarna. Det måste sägas att denna form är mycket sällsynt eftersom den bara uppstår när båda föräldrarna har genen som orsakar sjukdomen och därför kan var och en av dem överföra en kopia av samma genförändring.
Familjär hyperkolesterolemi kallas heterozygot patologi sammansatt i de sällsynta fall där två olika typer av genförändringar ärvs, en från varje förälder.
Barn som riskerar att utveckla sjukdomen måste diagnostiseras och behandlas tidigt. Idag är det möjligt att diagnostisera sjukdomen genom genetiska tester som letar efter fel (genförändringar) på LDLR-, ApoB- och PCSK9-gener.
Därför är endast formerna av familjens hyperkolesterolemi överförbara.
Multifaktoriella former som främst uppstår på grund av en felaktig livsstil (ackumulering av kolesterol med kosten) kan emellertid också kännetecknas av en genetisk predisposition.
I själva verket kan dessa ämnen vara närvarande genetiska underskott som äventyrar kroppens förmåga att tillräckligt kompensera för överflödig lipid i kosten.
Till exempel, när levern är mättad med kolesterol som tas med mat, kan produktionen av receptorer som fångar LDL som cirkulerar i blodet undertryckas.
En situation är mycket lik den som inträffar under familjens hyperkolesterolemi men mindre svår.
I detta fall är koncentrationen av totalt kolesterol i blodet över det normala och ligger vanligtvis mellan 240 och 350 mg / dl jämfört med det normala som vanligtvis är inställt på cirka 200 - 240 mg / dl.
En nyfikenhet: denna sjukdom kan ha överlämnats under århundradena
En noggrann observation av den berömda målningen av Mona Lisa visar möjligheten att Mona Lisa redan i ung ålder led av familjens hyperkolesterolemi.
I själva verket skildrar Leonardo också troget de typiska fettavlagringar på händerna och nära ögonen (nu känd som xanthomas och xanthelasma) som indikerar förekomsten av patologin med säkerhet.
Om detta är sant, visas det att familjens hyperkolesterolemi är en sjukdom som bevarats genom århundradena (ett fall dokumenterat redan 1500).
Vilka är möjligheterna att behandla denna sjukdom idag?
Möjligheten att bota sjukdomen beror på dess svårighetsgrad. Riskfaktorer (kost, rökning, ålder, familj och personlig historia av hyperkolesterolemi, förekomst av andra sjukdomar) kan också förvärra den övergripande sjukdomsbilden.
För att behandla familjens hyperkolesterolemi kan nya generationens läkemedel användas, men samtidigt är det nödvändigt att agera med en lämplig livsstilsförändring.
I fall av mellanliggande svårighetsgrad (heterozygot familjekolesterolemi), statinbaserad läkemedelsbehandling (kolesterol-synteshämmare som inducerar ökad LDLR-receptorsyntes) och kombinationen med ezetimib (kolesterolabsorptionshämmare) eller PCSK9-hämmande läkemedel (dvs. PCSK9-proteinhämmare vars roll är att förstöra leverreceptorer som fångar LDLR) förbättrar aktiviteten hos den friska kopian av LDLR-genen och minskar ackumuleringen av kolesterol i blodet.
Nyligen godkänd är också bempedosyra, ett läkemedel som verkar i levern genom att hämma enzymet ATP citratlyas, en molekyl som är involverad i processen för endogen kolesterolsyntes.
Denna verkningsmekanism tillåter oss att verka på mängden producerat kolesterol, verka uppströms från statins verkningsställe och stimulera uttrycket av LDL-receptorer för att kompensera för den reducerade syntesen.
Till skillnad från statiner är bempedosyra inte aktiv i skelettmuskeln, vilket minskar möjligheten att ha oönskade händelser som är typiska för statiner.
Detta läkemedel kan också associeras med ezetimib med gynnsamma effekter.
Homozygot familjär hyperkolesterolemi ansågs tills nyligen vara en obotlig sjukdom.
Statinbaserad terapi är inte effektiv i denna patologi. Faktum är att statiner som verkar på de mekanismer som leder till produktion av endogent kolesterol inte kan stimulera syntesen av LDL-receptorer.
För att eliminera LDL-kolesterol från dessa patients kropp, plasmaferes, en teknik som gör det möjligt att filtrera blodet genom att eliminera fetter, på samma sätt som vad som görs med dialys när njurarna inte fungerar.
Detta är dock ett invasivt förfarande med en negativ inverkan på patienternas livskvalitet.
Den senaste forskningen om familjens hyperkolesterolemi
Under de senaste åren har forskning lett till utvecklingen av specifika läkemedel även för den homozygota formen av familjens hyperkolesterolemi, vilket förbättrat förväntningarna och livskvaliteten hos patienter som lider av det.
Till exempel leder läkemedlet lomitapid (tas oralt) till avsevärt lägre LDL-kolesterolnivåer i plasma hos dessa patienter.
Lomitapid hämmar ett mikrosomalt triglyceridtransportprotein (MTP) som möjliggör inkorporering av dessa lipider tillsammans med apoproteinet B100 i framväxande VLDL.
Som ett resultat minskar apoproteinet B100 och LDL även hos patienter där sjukdomen har orsakat total frånvaro av LDL-receptorn.
Ett annat nytt läkemedel är mipomersen, en antisense-oligonukleotid som kan förnedra B100-apoproteinerna som deltar i bildandet av LDL, vilket minskar antalet senare.
Evolocumab och alirocumab är två monoklonala antikroppar som hämmar aktiviteten av PCSK9-proteinet i blodet.
För att dessa två läkemedel ska få effekt måste dock åtminstone en liten del av LDL-receptorerna vara närvarande och fungera.
Bland de läkemedel som fortfarande är under klinisk utveckling är införandet av ett biologiskt läkemedel (så kallat siRNA) som blockerar DNA-transkription och syntes av PCSK9-proteinet i levern.
Positiva resultat har nyligen uppnåtts med evinacumab, en monoklonal antikroppshämmare av proteinet liknande-angiopoietin 3 (ANGPTL3), en molekyl syntetiserad av levern vars roll är att öka kolesterol-LLDL och triglyceridnivåer som förhindrar nedbrytning.
Detta nya läkemedel har också visat effekt hos patienter där LDL-receptorn inte fungerar3,4.
Nyligen har också några försök gjorts för att förstå om genterapi, med införandet av den friska genen i patientens DNA, skulle kunna fungera5.
Från denna lista över möjliga terapier för familjär hyperkolesterolemi är det möjligt att förstå hur mycket forskning som görs för att tillhandahålla lösningar för dessa patienter som, även om de är sällsynta, drabbas av denna allvarliga sjukdom, vilket minskar risken för dödliga konsekvenser.
Men som alltid händer med nya läkemedel är det bra att använda ett försiktighetsord vid kronisk användning, eftersom kunskapen om deras möjliga biverkningar kommer att bli tydligare endast med erfarenhet (farmakovigilans), så deras användning inom barn bör utvärderas noggrant, naturligtvis med det yttersta målet att erbjuda dessa "små" patienter möjligheten att leva ett "normalt" liv.
Bibliografiska och sitografiska referenser till artikeln om familjens hyperkolesterolemi
1 2019 ESC / EAS riktlinjer för hantering av dyslipidemi: Lipidmodifiering för att minska kardiovaskulär risk. Författare / arbetsgruppsmedlemmar; ESC-kommittén för riktlinjer för övning (CPG); ESC National Cardiac Societies. Åderförkalkning. 2019 nov; 290: 140-205. doi: 10.1016 / j.teroskleros.2019.08.014.
2 Sällsynta dyslipidaemier, från fenotyp till genotyp till hantering: ett samförståndsuttalande från European Atherosclerosis Society. Hegele RA, Borén J, Ginsberg HN, Arca M, Averna M, Binder CJ, Calabresi L, Chapman MJ, Cuchel M, von Eckardstein A, Frikke-Schmidt R, Gaudet D, Hovingh GK, Kronenberg F, Lütjohann D, Parhofer KG , Raal FJ, Ray KK, Remaley AT, Stock JK, Stroes ES, Tokgözoğlu L, Catapano AL. Lancet Diabetes Endokrinol. 2020 jan; 8 (1): 50-67. doi: 10.1016 / S2213-8587 (19) 30264-5.
3 Lipoprotein (a) Sänkning från lipoproteinaferes till antisense-oligonukleotidstrategi. Greco MF, Sirtori CR, Corsini A, Ezhov M, Sampietro T, Ruscica MJ Clin Med. 2020 3 juli; 9 (7): 2103. doi: 10.3390 / jcm9072103.
4 LDL-kolesterolsänkande behandling. Pirillo A, Norata GD, Catapano AL. Hand Exp Pharmacol. 2020 30 apr. Doi: 10.1007 / 164_2020_361.
5 En genomgång av gen- och cellbaserade terapier för familjär hyperkolesterolemi. Hajighasemi S, Mahdavi Gorabi A, Bianconi V, Pirro M, Banach M, Ahmadi Tafti H, Reiner Ž, Sahebkar A.Pharmacol Res. 2019 maj; 143: 119-132. doi: 10.1016 / j.phrs.2019.03.016.