Akrogigantismus: výzkumný projekt doktora Giampaola Trivellina, výzkumného pracovníka v Humanitas, zahájený v březnu 2020 a uskutečněný díky vítězství v Akčním individuálním stipendiu Marie Skłodowské Curie 2018 a grantu Telethon Foundation (zahájený v červnu 2021), dosáhl první důležitý závěr

Jak je uvedeno ve studii „Duplikace narušují architekturu chromatinu a přepojují komunikaci s GPR101-enhancerem v X-linked acrogigantism“, publikované 23. února 2022 ve vědeckém časopise The American Journal of Human Genetics, doktor Trivellin byl schopen získat vhled do patologických mechanismů. základní X-vázaný akrogyantismus (X-LAG).

X-LAG je vzácné genetické onemocnění, které je v současnosti celosvětově diagnostikováno asi u 40 lidí, tj. u 10 % pacientů s hypofyzárním gigantismem, patologií související s dysfunkcí hypofýzy.

Akrogigantismus: co to je

Akrogigantismus vázaný na X byl poprvé popsán týmem Dr. Trivellina v roce 2014 a je to stav způsobený genetickým defektem umístěným na chromozomu X: konkrétněji duplikací genu obsahujícího instrukce pro produkci membránového receptoru zvaného GPR101.

Duplikace GPR101 je spojena s nádorem hypofýzy, který způsobuje nadměrnou sekreci růstového hormonu (GH).

Mezi různými klinickými příznaky acrogigantismu je nejzřetelnější nadměrný tělesný růst pacientů, kteří, pokud nejsou léčeni, obvykle přesahují 2 metry na výšku.

Ačkoli neexistuje žádný lék na X-LAG, lze jej v současnosti léčit multidisciplinárním přístupem zahrnujícím chirurgii, medikamentózní terapii a vzácněji radioterapii.

The Acrogigantism Research Study

Dr. Trivellin a jeho výzkumný tým zkoumali roli genu GPR101 a molekulární mechanismy, které způsobují jeho výraznou expresi v nádorech hypofýzy, mechanismy, které byly dosud neznámé.

Studie ukázala, že příčina jeho nadměrné exprese spočívá ve změně chromatinové domény, ve které gen sídlí.

Tato změna je vyvolána duplikací spojenou s onemocněním.

Naše DNA je rozdělena na chromatinové domény nebo TAD (topologické asociované domény), které fungují tak, že udržují geny umístěné v nich izolované od zbytku genomu.

Tato kompartmentalizace zajišťuje, že působení regulačních prvků (enhancerů), které zesilují genovou expresi, je omezeno pouze na geny umístěné ve stejné chromatinové doméně.

Na rozdíl od ostatních genů obvykle duplikovaných společně s GPR101 u pacientů s X-LAG, GPR101 je jediný ve vlastní chromatinové doméně, izolovaný od ostatních.

U pacientů dochází k přeskupení chromatinových domén způsobené duplikací genů, což vede k nové chromatinové doméně, ve které gen GPR101 již není oddělen od zesilovačových sekvencí ostatních genů, ale nyní s nimi interaguje.

Právě tyto nové patologické interakce vedou k výrazné expresi GPR101 v nádorech pacientů.

Akrogigantismus, vyhlídky do budoucna

Objev tohoto mechanismu, který poprvé v endokrinologii popsala studie Dr. Trivellina, otevírá další možnosti výzkumu jak pro onemocnění hypofýzy, tak pro další endokrinní poruchy, které by se mohly vyvinout podobnými patologickými mechanismy.

Vědět, co určuje nadměrnou expresi receptoru GPR101, promotoru kaskády intracelulárních signálů, které vedou k nadprodukci růstového hormonu, bude zásadní v nové terapeutické perspektivě pro pacienty postižené gigantismem.

Toto je první krok k budoucímu vývoji léčebných postupů, které specificky inhibují enhancerové sekvence, které interagují s GPR101 u pacientů s acrogigantismem: vypnutí nadměrné exprese genu GPR101 sníží nadměrnou sekreci růstového hormonu a vysilující symptomy s tím spojené.

Přečtěte si také:

COVID-19 u lidí s Downovým syndromem: úmrtnost až 10krát vyšší. Studie ISS

Downův syndrom a COVID-19, výzkum na Yale University

Děti s Downovým syndromem: Známky časného rozvoje Alzheimerovy choroby v krvi

Zdroj:

Humanitas