Arzneimittelinduzierter Leberschaden: Diagnose und Behandlung
Arzneimittelinduzierte Leberschädigung: Viele Arzneimittel (z. B. Statine) führen häufig zu einem asymptomatischen Anstieg der Leberenzyme (Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), alkalische Phosphatase)
Klinisch signifikante Leberschäden (z. B. mit Gelbsucht, Bauchschmerzen oder Juckreiz) oder eine eingeschränkte Leberfunktion, die zu einem Proteinsynthesemangel führt (z. B. mit verlängerter Prothrombinzeit oder Hypalbuminämie), sind jedoch selten.
Das Absetzen der Statintherapie bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung wird nicht empfohlen.
Die Anwendung von Statinen bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung unterscheidet sich nicht von ihrer Anwendung bei Patienten ohne zugrunde liegende Lebererkrankung.
Im Gegenteil, Statine können antifibrotische Eigenschaften haben und Patienten mit nicht-alkoholischer Steatohepatitis und nicht-alkoholischer hepatischer Steatose zugute kommen (1, 2).
Richtlinien (American Association for the Study of Liver Disease [AASLD]) besagen, dass Patienten mit nichtalkoholischer Lebersteatose ein hohes Risiko für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität haben und dass Patienten mit nichtalkoholischer Lebersteatose oder nichtalkoholischer Steatohepatitis kein hohes Risiko haben Risiko einer schweren Leberschädigung durch Statine.
Diese Leitlinien bestätigen, dass Statine zur Behandlung von Dyslipidämie bei Patienten mit nicht-alkoholischer Lebersteatose, nicht-alkoholischer Steatohepatitis und nicht-alkoholischer Steatohepatitis-Zirrhose eingesetzt werden können.
Sie sollten jedoch bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose vermieden werden.
Der Begriff arzneimittelinduzierter Leberschaden kann verwendet werden, um sich auf klinisch signifikante oder alle (einschließlich asymptomatische) Leberschäden zu beziehen.
Arzneimittelbedingte Leberschäden umfassen Schäden durch Heilkräuter, Pflanzen und Nahrungsergänzungsmittel sowie durch Medikamente (1, 2).
Leberschäden, allgemeine Hinweise
1. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, et al.: Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit Statinen bei kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und anormalen Leberwerten in der griechischen Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE)-Studie: Eine Post-Hoc-Analyse. Lancet 376:1916-1922, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61272-X
2. Tikkanen MJ, Fayyad R, Faergeman O, et al.: Wirkung einer intensiven Lipidsenkung mit Atorvastatin auf die kardiovaskulären Ergebnisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit mit leichtem bis mäßigem Anstieg der Alanin-Aminotransferase-Basiswerte. Int J Cardio 168:3846-3852, 2013. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.06.024
3. Chalasani N., Bonkovsky HL, Fontana R. et al.: Merkmale und Ergebnisse von 899 Patienten mit arzneimittelinduzierter Leberschädigung: Die prospektive DILIN-Studie. Gastroenterology 148(7):1340-1352, 2015. doi: 10.1053/j.gastro.2015.03.006
4. Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL, et al: Leberschäden durch Kräuter und Nahrungsergänzungsmittel im US Drug-Induced Liver Injury Network. Hepatology 60(4):1399-1408, 2014. doi: 10.1002/hep.27317
Pathophysiologie der medikamenteninduzierten Leberschädigung
Die Pathophysiologie einer arzneimittelinduzierten Leberschädigung variiert je nach Arzneistoff (oder anderem Hepatotoxin) und ist in vielen Fällen nicht vollständig verstanden.
Zu den Mechanismen der arzneimittelinduzierten Schädigung gehören die kovalente Bindung des Arzneimittels an zelluläre Proteine, die zu Immunveränderungen, Hemmung zellulärer Stoffwechselwege, Blockade zellulärer Transportpumpen, Induktion von Apoptose und Beeinträchtigung der Mitochondrienfunktion führt.
Im Allgemeinen kann das Risiko einer arzneimittelinduzierten Leberschädigung in den folgenden Fällen ansteigen:
- Alter ≥ 18 Jahre
- Fettleibigkeit
- Schwangerschaft
- Begleitender Alkoholkonsum
- Genetische Polymorphismen (zunehmend erkannt)
Arten von Leberschäden
Eine arzneimittelbedingte Leberschädigung kann vorhersehbar sein (wenn die Schädigung normalerweise kurz nach der Exposition auftritt und dosisabhängig ist) oder unvorhersehbar (wenn sich die Schädigung nach einer Latenzzeit entwickelt und in keinem Zusammenhang mit der Dosis steht).
Vorhersehbare arzneimittelinduzierte Leberschäden (allgemein Paracetamol-Vergiftungen) sind in den Vereinigten Staaten eine häufige Ursache für akute Gelbsucht und akutes Leberversagen.
Unvorhersehbare arzneimittelinduzierte Leberschäden sind eine seltene Ursache für schwere Lebererkrankungen.
Subklinische arzneimittelinduzierte Leberschäden können unterschätzt werden.
Biochemisch gibt es drei allgemein bekannte Arten von Leberschäden (siehe Tabelle Potenziell hepatotoxische Arzneimittel):
- Hepatozellulär: Bei einer hepatozellulären Schädigung manifestiert sich die Lebertoxizität im Allgemeinen als Unwohlsein und Schmerzen im rechten Oberbauch, verbunden mit deutlich erhöhten Aminotransferasespiegeln (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST] oder beides). gefolgt von Hyperbilirubinämie in schweren Fällen. Hyperbilirubinämie wird in diesem Fall als hepatozellulärer Ikterus bezeichnet und ist nach dem Gesetz von Hy mit Sterblichkeitsraten von bis zu 50 % verbunden. Wenn eine hepatozelluläre Schädigung von Gelbsucht, unzureichender Lebersynthese und Enzephalopathie begleitet wird, ist die Wahrscheinlichkeit einer Spontanheilung gering und eine Lebertransplantation sollte in Erwägung gezogen werden. Diese Art von Schäden kann durch Medikamente wie Paracetamol (Paracetamol) und Isoniazid verursacht werden.
- Cholestatische Hepatotoxizität: Die cholestatische Hepatotoxizität ist gekennzeichnet durch Juckreiz und Gelbsucht, begleitet von einer deutlichen Erhöhung der alkalischen Phosphatasespiegel im Serum. Im Allgemeinen ist diese Art von Schädigung weniger schwerwiegend als schwere hepatozelluläre Syndrome, aber die Genesungszeit kann verlängert werden. Bekannte Substanzen, die diese Art von Schäden verursachen, sind Amoxicillin/Clavulanat und Chlorpromazin. Selten kann sich eine Hepatotoxizität vom cholestatischen Typ zu einer chronischen Hepatopathie und einem Gallengangsverschwinden-Syndrom (progressive Zerstörung der intrahepatischen Gallengänge) entwickeln.
- Gemischt: Bei diesen klinischen Syndromen gibt es keine signifikanten Anstiege der alkalischen Phosphatase oder der Aminotransferasen. Die Symptome können auch gemischt sein. Medikamente wie Phenytoin können diese Art von Schaden verursachen.
Diagnose von medikamenteninduzierten Leberschäden
- Identifizierung spezifischer Muster von Laboranomalien
- Ausschluss anderer Ursachen
Die Präsentation ist sehr variabel und reicht von der Abwesenheit von Symptomen oder dem Vorhandensein unspezifischer Symptome (z. B. Unwohlsein, Übelkeit, Anorexie) bis hin zu Gelbsucht, unzureichender Lebersynthese und Enzephalopathie.
Die Früherkennung von medikamenteninduzierten Leberschäden verbessert die Prognose.
Der Nachweis eines potentiellen Hepatotoxins und ein Muster substanzspezifischer Leberfunktionstest-Anomalien sind eine wertvolle Hilfe bei der Diagnose.
Da es keine Bestätigung diagnostischer Tests gibt, sollten andere Ursachen einer Lebererkrankung, insbesondere virale, biliäre, alkoholische, autoimmune und metabolische Ursachen, ausgeschlossen werden.
Eine erneute Verabreichung des Medikaments sollte vermieden werden, obwohl dies die Beweise für die Diagnose stärken kann.
Verdachtsfälle einer hepatischen Arzneimittelschädigung sollten MedWatch (Programm zur Überwachung unerwünschter Arzneimittelwirkungen der Food and Drug Administration [FDA]; 1) gemeldet werden.
Referenz für die Diagnose
1. European Association for the Study of the Liver: EASL-Leitlinien für die klinische Praxis: Arzneimittelinduzierte Leberschädigung. J Hepatol 70(6):1222-1261, 2019. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014
Behandlung von arzneimittelinduzierten Leberschäden
- Früher Drogenentzug
Das Management betont, dass ein frühzeitiger Drogenentzug im Allgemeinen zu einer Genesung führt.
In schwereren Fällen ist die Konsultation eines Spezialisten angezeigt, insbesondere wenn der Patient eine hepatozelluläre Gelbsucht und eine eingeschränkte Leberfunktion hat, da eine Lebertransplantation erforderlich sein kann.
Antidote für medikamenteninduzierte Leberschäden stehen nur für wenige Hepatotoxine zur Verfügung; Zu diesen Gegenmitteln gehören N-Acetylcystein für die Toxizität von Paracetamol (Acetaminophen) und Silymarin oder Penicillin für die Intoxikation von Amanita phalloides.
Gelegentlich können Kortikosteroide bei medikamenteninduzierten Leberschäden mit DRESS-Syndrom oder bei Autoimmunläsionen helfen, wie z. B. bei Minocyclin-Toxizität oder PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren.
Prävention von medikamenteninduzierten Leberschäden
Die Strategie zur Verhinderung von arzneimittelinduzierten Leberschäden beginnt während des Arzneimittelentwicklungsprozesses, obwohl die Sicherheitsnachweise aus kleinen präklinischen Studien nicht die endgültige Sicherheit des Arzneimittels nach seiner Anwendung garantieren.
Die Überwachung nach dem Inverkehrbringen, die jetzt zunehmend von der Food and Drug Administration vorgeschrieben wird, kann die Aufmerksamkeit auf potenziell hepatotoxische Arzneimittel lenken.
Das National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) hat eine Datenbank (LiverTox) erstellt, um Fälle von schweren Leberschäden zu sammeln und zu analysieren, die durch verschreibungspflichtige Medikamente, rezeptfreie Medikamente und alternative Medikamente wie pflanzliche Produkte verursacht wurden und Nahrungsergänzungsmittel.
Es handelt sich um eine Datenbank, die leicht zugängliche und genaue Informationen über bekannte Hepatotoxizität im Zusammenhang mit Arzneimitteln und Nahrungsergänzungsmitteln bereitstellt.
Es gibt keine Hinweise darauf, dass eine routinemäßige Überwachung der Leberfunktion die Inzidenz von Hepatotoxizität verringert.
Der Einsatz von Pharmakogenomik kann eine Anpassung des Arzneimittelkonsums ermöglichen und potenzielle Toxizitäten bei empfindlichen Patienten vermeiden.
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