Cabotegravir, eine WHO-Studie: Die Studie des HIV Prevention Trials Network (HPTN 084) zur Sicherheit und Wirksamkeit des langwirksamen injizierbaren antiretroviralen Arzneimittels Cabotegravir (CAB LA) zur Präexpositionsprophylaxe (PrEP) bei HIV-nicht infizierten Frauen wurde durchgeführt wurde frühzeitig vom Data and Safety Monitoring Board (DSMB) der Studie gestoppt, da die Ergebnisse zeigten, dass CAB LA bei der Verhinderung der HIV-Akquisition hochwirksam ist.

Cabotegravir: Studiendesign

Am HPTN 084 nahmen 3,223 Frauen im Alter von 18 bis 45 Jahren teil, bei denen an 20 Standorten in sieben Ländern südlich der Sahara (Botswana, Kenia, Malawi, Südafrika, eSwatini, Uganda und Simbabwe) das Risiko einer HIV-Infektion bestand.

Die Studie randomisierte die Teilnehmer in einen von zwei Armen:

• Arm A - CAB LA (als intramuskuläre Injektion alle 8 Wochen) und tägliches orales TDF / FTC-Placebo.
• Arm B - Tägliches orales TDF / FTC- und intramuskuläres CAB LA-Placebo alle 8 Wochen.

Cabotegravir, Ergebnisse

Achtunddreißig Frauen in der Studie erwarben HIV.

Vier wurden in den langwirksamen Cabotegravir-Arm und 34 in den täglichen oralen FTC / TDF-Arm randomisiert. Dies führte zu einer HIV-Inzidenzrate von 0.21% (95% CI 0.06% - 0.54%) in der Cabotegravir-Gruppe und 1.79% (95% CI 1.24% -2.51%) in der FTC / TDF-Gruppe.

Während beide Methoden die HIV-Akquisition hochwirksam verhinderten, war langwirksames Cabotegravir 89% (95% CI 68-96%) wirksamer als FTC / TDF.

Diese Ergebnisse zeigen, dass CAB LA in einer Intention-to-Treat-Analyse aus dieser Studie die HIV-Akquisition signifikant wirksamer verhindert als orales PrEP.

CAB LA und orale FTC / TDF wurden beide gut vertragen und die meisten unerwünschten Ereignisse waren leicht oder mittelschwer und zwischen beiden Behandlungsarmen weitgehend ausgeglichen.

Die Reaktionen an der Injektionsstelle waren in beiden Gruppen gering, obwohl sie im CAB LA-Arm höher waren und gastrointestinale Störungen und Übelkeit im FTC / TDF-Arm häufiger auftraten.

In beiden Teilen der Studie gab es keine Abbrüche aufgrund von Reaktionen an der Injektionsstelle oder einer Injektionsunverträglichkeit.

Implikationen der Ergebnisse

Frauen in den Ländern, in denen die Studie durchgeführt wurde, sowie im gesamten östlichen und südlichen Afrika weisen weiterhin eine hohe HIV-Inzidenz auf.

Wirksamere und akzeptablere Entscheidungen zur HIV-Prävention für Frauen sind erforderlich.

Während orales PrEP bei der Vorbeugung von HIV bei Frauen hochwirksam ist, wenn es wie vorgeschrieben eingenommen wird, fällt es einigen Frauen schwer, eine tägliche Tablette einzunehmen, und eine inkonsistente Anwendung von oralem PrEP verringert die Präventionswirkung.

Eine lang wirkende injizierbare Formulierung hat das Potenzial, den Präventionseffekt zu verbessern, ohne sich auf die Einhaltung eines täglichen oralen PrEP-Regimes zu verlassen, und die Präventionsentscheidungen und die Akzeptanz bei Frauen zu verbessern.

Ein lang wirkendes PrEP-Produkt könnte eine bessere Wahl für Frauen mit einem erheblichen HIV-Risiko bieten, die entweder keine tägliche Tablette einnehmen möchten oder Schwierigkeiten damit haben.

Diese Ergebnisse widersprechen nicht den Beweisen, dass die konsequente Anwendung von oralem PrEP hochwirksam ist, wie in mehreren Studien gezeigt wurde.

Die Einhaltung des täglichen Dosierungsplans ist jedoch wichtig. Selbst kurze Zeiträume bei der Einnahme von oralem PrEP können den Schutz vor HIV-Erwerb verringern.

Verfügbarkeit von CAB LA (Cabotegravir)

Nachdem die Studie bei Frauen abgebrochen wurde, werden die Teilnehmer über die Studienergebnisse informiert und CAB LA wird ihnen zur Verfügung gestellt.

Teilnehmern, die im FTC / TDF-Arm waren, wird CAB LA angeboten, und Teilnehmer im CAB LA-Arm können es weiterhin erhalten.

Teilnehmern, die CAB LA nicht erhalten möchten, wird FTC / TDF bis zum ursprünglich geplanten Ende der Studie angeboten.

Bevor CAB LA Personen außerhalb der HPTN 084-Studie zur Verfügung steht, müssen die Versuchsergebnisse vollständig überprüft und einer strengen Regulierungsbehörde zur Genehmigung vorgelegt werden.

CAB LA und Produktionskapazitäten müssen ausgebaut werden.

Es gibt auch andere Sicherheits- und Implementierungsprobleme, die vor einer umfassenderen Einführung berücksichtigt werden müssen.

Sicherheitsstudien bei Jugendlichen sowie bei schwangeren und stillenden Frauen sind erforderlich, und Open-Label-Verlängerungsstudien (OLE) müssen in Betracht gezogen werden, um die effektivsten und akzeptabelsten Umsetzungsansätze zu verstehen.

Offene Fragen

• CAB LA für jugendliche Mädchen
  Da die Studienteilnehmer alle mindestens 18 Jahre alt waren, hat eine Überbrückungsstudie (HPTN084 / 01) begonnen, jugendliche Mädchen einzuschreiben. Dies wird die Sicherheit und Akzeptanz bei 50 jugendlichen Mädchen <18 Jahren an drei Standorten bewerten. Zusätzliche Informationen zu Bereitstellungsansätzen und Möglichkeiten zur Unterstützung der Aufnahme und Fortsetzung könnten durch OLE-Studien gewonnen werden.
• Sicherheit während der Schwangerschaft und Stillzeit
  Als im Mai 2018 Informationen zu Dolutegravir (DTG), einem Integrase-Inhibitor in derselben Wirkstoffklasse wie Cabotegravir, zur Verfügung gestellt wurden, bestand bei perikonzeptueller Einnahme eine mögliche Assoziation mit fetalen Neuralrohrdefekten (NTDs) Alle in HPTN 084 eingeschriebenen Frauen müssen auch langwirksame reversible Verhütungsmittel einnehmen. Seit dieses Sicherheitssignal im Mai 2018 ausgelöst wurde, haben jüngste Daten einen Rückgang des Risikos festgestellt. Ab Juli 2020 zeigen Daten einen nicht signifikanten Unterschied im Risiko für NTDs mit DTG bei Empfängnis-Exposition im Vergleich zu anderen ARVs.i Aufgrund der Protokolländerung wurden jedoch nur sehr wenige Frauen in HPTN 084 schwanger, während sie CAB-LA einnahmen. Die Überwachung auf unerwünschte fetale und Schwangerschaftsergebnisse muss während der OLE durchgeführt werden.
• Probleme bei der Implementierung in der Praxis
  Wo und wie CAB LA - für das alle acht Wochen eine Injektion erforderlich ist - verabreicht werden könnte, müssen Implementierungsanpassungen, die möglicherweise in HIV-Präventionsprogrammen und Gesundheitssystemen erforderlich sind, sowie Akzeptanzprobleme bewertet und berücksichtigt werden. Weitere Umsetzungsbewertungen sind geplant oder im Gange.
• Der pharmakokinetische Schwanz - wird dies ein signifikantes Risiko für Arzneimittelresistenzen sein?
  Injizierbares Cabotegravir hat eine lange Halbwertszeit, weshalb es einen lang wirkenden Schutz (8 Wochen) bietet. Es hat auch einen langen pharmakokinetischen Schwanz, was bedeutet, dass es ein nachweisbares Medikament gibt, das nach einer Injektion noch Monate im Körper verbleibt. Diese geringen Mengen an Arzneimittel reichen möglicherweise nicht aus, um vor einer HIV-Infektion zu schützen, und können nach Exposition während dieser Zeit zur Entwicklung von arzneimittelresistentem HIV führen. In der Phase-II-Studie (HPTN 077) ii wurde bereits berichtet, dass die mediane Zeit bis zum nicht nachweisbaren Cabotegravir bei Frauen mit 66.3 Wochen (Bereich 17.7 bis 182) länger ist als bei Männern mit 42.7 Wochen (Bereich 20.4 bis 134). Es ist noch nicht bekannt, ob dieser lange pharmakokinetische Schwanz einen signifikanten Einfluss auf die Arzneimittelresistenz hat.
  Die aktuelle Empfehlung für die Teilnehmer der HPTN 084-Studie, die CAB LA abbrechen, lautet, FTC / TDF einzunehmen, um diesen Schwanz mit einem oralen Regime zu „bedecken“. Dies ist in realen Umgebungen möglicherweise nicht möglich, erwünscht oder erforderlich. Die Bedeutung der Abdeckung des Schwanzes mit oralem PrEP und das Risiko einer nachfolgenden HIV-Arzneimittelresistenz sind Themen, die in zukünftigen OLE-Studien sorgfältig geprüft und überwacht werden müssen.

Eine ähnliche Studie (HPTN 083) an HIV-nicht infizierten Cisgender-Männern, die Sex mit Männern haben, und Transgender-Frauen, die Sex mit Männern haben, wurde im Mai 2020 von der DSMB vorzeitig abgebrochen, nachdem sie auch gezeigt hatte, dass CAB LA eine hochwirksame Prävention darstellt HIV-Akquisition in dieser Gruppe.

Die abschließende Analyse zeigte die Überlegenheit von CAB LA gegenüber FTC / TDF für PrEP in der HPTN 083-Studienpopulation.

Die Ergebnisse von HPTN 084 bedeuten nun, dass CAB-LA in allen Populationen als hochwirksam erwiesen wurde.

Cabotegravir, Schlüsselbotschaften:

Es ist ermutigend zu erfahren, dass sich eine lang wirkende injizierbare PrEP-Option bei Frauen als hochwirksam erwiesen hat.

CAB LA hat das Potenzial, die Auswahl zu erhöhen und einige der Hindernisse zu überwinden, die mit der Einhaltung der biomedizinischen HIV-Prävention für den langfristigen Einsatz verbunden sind.

Es ist jedoch auch wichtig, die Erwartungen zu mildern. Es sind noch einige wichtige Sicherheits- und Implementierungsprobleme zu lösen.

Es wird wahrscheinlich mehr als ein Jahr dauern, bis CAB LA breiter verfügbar sein wird.

Jetzt, da diese Ergebnisse, die die Wirksamkeit bei Frauen belegen, verfügbar sind, werden neben den Ergebnissen für Männer, die Sex mit Männern und Transgender-Frauen haben, Pläne für eine behördliche Genehmigung vorangebracht.

Die Planung von Open-Label-Verlängerungsstudien ist eine Priorität, um die noch offenen Sicherheitsprobleme und Umsetzungsansätze für Bevölkerungsgruppen zu verstehen, die dringend wirksame Präventionsentscheidungen benötigen.

Orales tägliches PrEP bleibt eine wirksame Präventionsoption für Personen mit einem erheblichen HIV-Risiko und wird seit 2015 von der WHO empfohlen.

Die WHO hat Umsetzungsinstrumente entwickelt, um eine sichere, wirksame und akzeptable Umsetzung zu unterstützen.

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Quelle:

Offizielle Website der WHO