Thalassämie, ein Überblick

By Cristiano Antonio On 21. Dezember 2022

Thalassämie ja, aber richtiger ist es, von Thalassämien zu sprechen, das sind erbliche Blutkrankheiten mit Anämie, dh einer Abnahme der Menge an Hämoglobin, einem Protein, das in roten Blutkörperchen enthalten ist und die Funktion hat, Sauerstoff im Blut zu transportieren

Thalassämien sind eine Gruppe von Hämoglobindefekten (Hämoglobinopathien), die eine mikrozytäre Anämie verursachen, dh rote Blutkörperchen, die kleiner als normal sind (Thalassämie).

Hämoglobin besteht aus vier Ketten, zwei Alpha-Ketten und zwei Beta-Ketten, die jeweils Eisen (Fe 2+) enthalten und Sauerstoff (O2) transportieren.

Thalassämien werden nach der Art der veränderten Kette klassifiziert

Es lassen sich daher zwei Haupttypen unterscheiden:

Alpha-Thalassämie, wenn das Gen, das die für die Synthese der Alpha-Ketten erforderlichen Informationen enthält, verändert ist und häufiger bei afrikanischen Personen oder Personen afrikanischer Abstammung auftritt;
Beta-Thalassämie oder Mittelmeeranämie, wenn das veränderte Gen die Informationen enthält, die zur Synthese der Beta-Kette benötigt werden, und häufiger bei Personen aus dem Mittelmeerraum und Südostasien vorkommt.

Alpha-Thalassämie wird durch Veränderungen in einem oder mehreren der vier Gene verursacht, die die Informationen enthalten, die zur Synthese der Alpha-Kette von Hämoglobin benötigt werden

Die meisten genetischen Veränderungen, die Alpha-Thalassämie verursachen, sind Deletionen, dh der Verlust eines DNA-Abschnitts unterschiedlicher Länge.

Es gibt jedoch auch zahlreiche Mutationen, die die Funktion der vier Gene verändern können, die die Synthese der Hämoglobin-Alphaketten steuern.

Es gibt zwei Gene für die Alpha-Kette (HBA1 und HBA2) auf jedem Chromosom Nummer 16, also haben wir alle 4 Gene für Hämoglobin-Alpha: zwei Kopien des HBA1-Gens und zwei Kopien des HBA2-Gens.

Da wir jeweils ein Chromosom 16 von unserer Mutter und das andere Chromosom 16 von unserem Vater erben, wird offensichtlich eines der beiden HBA1-Gene von unserer Mutter und das andere von unserem Vater geerbt.

Gleiches gilt für die beiden HBA2-Gene.

Personen mit Veränderungen in nur einem der 4 Gene (Abbildung 2) sind stille Träger von Alpha-Thalassämie, da die anderen drei Gene die Produktion von fast normalen Mengen an Alpha-Ketten ermöglichen.

Personen mit Veränderungen in 2 der 4 Gene für die Alpha-Kette haben das Merkmal Thalassämie mit kleinen roten Blutkörperchen und mäßiger Anämie.

Veränderungen in 3 der 4 Gene führen zu einem Zustand der Alpha-Thalassämie intermedia oder der Hämoglobin-H-Krankheit, die sich durch mittelschwere bis schwere Anämie und Thalassämie manifestiert.

Wenn alle 4 Gene für die Alpha-Ketten verändert und nicht funktionsfähig sind, wird ein abnormes Hämoglobin gebildet (Bart-Hämoglobin), das keinen Sauerstoff in den Körper transportieren kann, was zu Hydrops fötus (übermäßige Ansammlung von Flüssigkeit in den Geweben und Hohlräumen des Kindes) führt Fötus), der mit dem Leben praktisch nicht vereinbar ist (Hydrops fetalis mit Bart-Hämoglobin).

Beta-Thalassämie ist bei weitem die häufigste Form der Krankheit in Italien und entlang der Mittelmeerküste

Sie wird durch Veränderungen (Mutationen) in dem Gen verursacht, das die Informationen enthält, die für die Synthese der Beta-Kette von Hämoglobin benötigt werden.

Auf jedem der beiden Chromosomen Nummer 11 befindet sich eine Kopie des Gens für die Beta-Kette, also hat jeder zwei Kopien des Gens.

Wenn nur eine Kopie des Gens verändert wird, hat das Kind das Merkmal Thalassämie oder Thalassämie minor.

Wenn andererseits das Kind zwei Kopien des veränderten Gens von zwei Elternteilen geerbt hat, die beide Thalassämie-Merkmale haben, hat das Kind Thalassämie major.

Wenn beide Elternteile das Thalassämie-Merkmal haben, haben sie eine 25-prozentige Chance, bei jeder Schwangerschaft ein Kind mit Thalassaemia major zu bekommen.

Wenn andererseits nur ein Elternteil die Thalassämie-Merkmal hat, besteht ein 50%iges Risiko, dass er oder sie das veränderte Gen bei jeder Schwangerschaft an sein Kind weitergibt, das dann auch das Thalassämie-Merkmal hat.

Im Zusammenhang mit Alpha-Thalassämie:

Der Zustand des stillen Trägers verursacht keine Symptome und zeigt sich nicht einmal im Blutbild, da es keine Anämie und auch keine Thalassämie gibt;
Das thalassaämische Merkmal verursacht normalerweise keine Symptome, kann aber vermutet werden, wenn ein Blutbild eine mäßige bis leichte mikrozytäre Anämie zeigt;
Alpha-Thalassämie intermedia manifestiert sich mit den Symptomen einer mittelschweren bis schweren mikrozytären Anämie mit mittelschwerer Gelbsucht, Leber- und Milzvergrößerung und mittelschweren Skelettveränderungen mit Schädelknochendeformitäten und Jochbeinvorwölbung. Eine Wachstumsverzögerung ist ebenfalls üblich;
Fast alle Feten mit Hydrops fetalis mit Bart-Hämoglobin sterben im Mutterleib oder in den ersten Lebensstunden, wenn sie nicht sofort intensivmedizinisch behandelt und transfundiert werden.

Sie zeigen sich mit sehr schwerer Anämie, deutlicher Vergrößerung des Leber- und Milzvolumens, verzögerter Gehirnentwicklung, Skelett-, kardiovaskulären und urogenitalen Anomalien.

Was Beta-Thalassämie betrifft:

Das Krankheitsmerkmal Thalassämie oder Thalassämie minor verursacht normalerweise keine Symptome.

Es wird normalerweise vermutet, wenn ein Blutbild eine leichte Anämie und kleine rote Blutkörperchen (Thalassaemia minor, erkennbar an einem niedrigen mittleren korpuskulären Volumen – MCV) zeigt.

Thalassemia major hingegen manifestiert sich normalerweise innerhalb des ersten oder zweiten Lebensjahres mit Symptomen, die mit einer schweren Anämie und der hämolytischen Komponente zusammenhängen: Schwächegefühl (Asthenie), Blässe der Haut, Gelbsucht, Gallensteine, vergrößerte Milz und Leber .

Seltener kommt es aufgrund einer Knochenmarkhyperplasie zu Skelettveränderungen, die zu Deformitäten der Schädelknochen und Vorwölbungen des Jochbeins führen.

Auch das Körperwachstum ist oft verlangsamt.

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Der diagnostische Weg variiert je nach vermutetem Thalassämie-Zustand:

Die Diagnose als stiller Träger der Alpha-Thalassämie wird in der Regel bei den Eltern eines Kindes mit einer schwereren Form der Alpha-Thalassämie gestellt: Auch die Blutwerte sind meist im Normbereich. Die Diagnose muss auf der Verwendung molekularer Tests beruhen, die eine Deletion oder Mutation in einem der vier Gene nachweisen, die die Synthese der Alpha-Ketten von Hämoglobin steuern;
Das Thalassämie-Merkmal kann aufgrund der Ergebnisse einer hämochromozytometrischen Untersuchung vermutet werden, die für eine Vielzahl von Indikationen durchgeführt wurde (in der Regel weisen diese Personen keine Symptome auf), die eine mittelschwere Anämie mit Thalassämie zeigen; die Diagnose muss durch molekulare Tests bestätigt werden;
Bei Alpha-Thalassämie intermedia ergibt sich der diagnostische Verdacht aus der Symptomatik und dem Nachweis einer mittelschweren bis schweren Mikrozythämie; eine erste Bestätigung kann durch den Nachweis von Hämoglobin H im Blut erfolgen. Molekulare Tests können Deletionen oder Mutationen hervorheben, die die Krankheit verursachen;
Bei Säuglingen mit Hydrops fetalis mit Bart-Hämoglobin kann die Diagnose durch elektrophoretische Demonstration oder andere anspruchsvollere chromatographische Techniken von Bart-Hämoglobin gestellt werden. Auch in diesem Fall ermöglichen molekularbiologische Untersuchungen eine Bestätigung der Diagnose.

Bei Alpha-Thalassämien sind Hb F und Hb A2 normalerweise normal, und die Diagnose einer Thalassämie aufgrund eines Defekts in einem oder zwei Genen kann durch Gentests gestellt werden.

Der diagnostische Weg ist offensichtlich anders, wenn eine Beta-Thalassämie vermutet wird.

Die Diagnose einer Trait-Thalassämie bei Beta-Thalassämie, die normalerweise aufgrund der Ergebnisse einer aus anderen Gründen durchgeführten hämochromozytometrischen Untersuchung vermutet wird, wird durch eine Hämoglobinelektrophorese bestätigt, die hohe Konzentrationen von Hämoglobin A2 zeigt.

Die Diagnose Thalassämie major wird durch Laboruntersuchungen bestätigt:

Hämochromozytometrische Untersuchung, die eine schwere Anämie vom mikrozytären Typ zeigt; Hämoglobin fällt fortschreitend auf sehr niedrige Werte;
Peripherer venöser Blutausstrich, der häufig diagnostisch für das Vorhandensein vieler kleiner und blasser roter Blutkörperchen, ungewöhnlich geformter roter Blutkörperchen oder Ziel-Erythrozyten ist;
Erhöhte Bilurin-, Eisen- und Ferritinspiegel;
Hämoglobin-Elektrophorese, bei der bei Beta-Thalassämie minor ein Anstieg des Hb A2 auftritt, während bei Beta-Thalassämie major das Hb F erhöht ist und auch HbA2 über 3 %;
Sowohl für die Pränataldiagnostik als auch im Rahmen der genetischen Beratung werden heute rekombinante DNA-Methoden zur Identifizierung des spezifischen molekularen Defekts (Genotyps) durchgeführt.

Die Behandlung richtet sich nach Art und Schweregrad.

Stille Träger und Personen mit Alpha-Thalassämie-Merkmal und Beta-Thalassämie-Minor bedürfen keiner Behandlung.

Patienten mit intermedialer Alpha-Thalassämie, Überlebende von Hydrops fetalis mit Bart-Hämoglobin und Kinder mit Thalassämie major benötigen regelmäßige und periodische Transfusionen roter Blutkörperchen, um angemessene Hämoglobinspiegel entsprechend den Entwicklungsstadien und dem Gesundheitszustand der Person aufrechtzuerhalten.

Da transfundiertes Blut hohe Mengen an Eisen enthält, müssen die Serum-Ferritin-Spiegel unter Kontrolle gehalten werden: nach einer bestimmten Anzahl von Transfusionen und wenn das Serum-Ferritin sichere Werte überschreitet, um eine Eisenakkumulation in den verschiedenen Organen (Herz, Leber, endokrin Drüsen etc.), muss eine Therapie zur Entfernung überschüssigen Eisens eingeleitet werden (Ferrchelationstherapie mit Medikamenten wie Deferoxamin, Deferasirox und Deferiprone).

Eine andere therapeutische Perspektive, obwohl nicht auflösend, ist die Verwendung eines Medikaments, Luspatercept, dem Vorläufer der Klasse der erythroiden Reifungsmittel.

Bei einigen Personen mit transfusionsabhängiger Anämie, einschließlich Thalassämie-Patienten, wurde beobachtet, dass seine Wirkung der Erhöhung der Produktion roter Blutkörperchen die Transfusionshäufigkeit durch zunehmende Intervalle verringert.

Dies könnte in ausgewählten, ansprechenden Fällen zu weniger Transfusionen und damit zu weniger Kriegsbelastung und Häufung führen.

Auflösende Behandlungen, die zur Heilung führen, sind:

Transplantation hämatopoetischer Stammzellen von einem HLA-kompatiblen nicht betroffenen Geschwister, von einem Elternteil (haploidentische Transplantation) oder von einem Knochenmarkbankspender;
LentiGlobin-basierte Beta-Thalassämie-Gentherapie, die die neue therapeutische Grenze darstellt. LentiGlobin ist ein Virus (Lentivirus), das im Labor so manipuliert wird, dass es das Hämoglobin-Beta-Ketten-Gen in Vorläufer roter Blutkörperchen transportiert, die dem Patienten entnommen wurden. Sobald das Gen in das Reagenzglas eingeführt wurde, werden die Vorläufer, die nun in der Lage sind, normale Hämoglobin-Beta-Ketten zu synthetisieren, dem Patienten zurücktransfundiert und ermöglichen ihm, normale rote Blutkörperchen zu produzieren.