Το Cabotegravir, μια μελέτη του ΠΟΥ: η μελέτη του HIV Prevention Trials Network (HPTN 084) σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του μακροχρόνιου ενέσιμου αντιρετροϊκού φαρμάκου cabotegravir (CAB LA), για προφύλαξη πριν από την έκθεση σε γυναίκες χωρίς HIV σταμάτησε νωρίς από τη δοκιμή Data and Safety Monitoring Board (DSMB), καθώς τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το CAB LA είναι πολύ αποτελεσματικό στην πρόληψη της απόκτησης HIV.

Cabotegravir: Σχεδιασμός μελέτης

Στο HPTN 084 συμμετείχαν 3,223 γυναίκες ηλικίας 18-45 ετών που κινδύνευαν να προσβληθούν από HIV σε 20 περιοχές σε επτά χώρες στην υποσαχάρια Αφρική (Μποτσουάνα, Κένυα, Μαλάουι, Νότια Αφρική, eSwatini, Ουγκάντα ​​και Ζιμπάμπουε).

Η μελέτη τυχαιοποίησε τους συμμετέχοντες σε ένα από τα δύο σκέλη:

• Arm A - CAB LA (ως ενδομυϊκή ένεση κάθε 8 εβδομάδες) και ημερήσιο εικονικό φάρμακο TDF / FTC από το στόμα.
• Arm B - Καθημερινά από του στόματος TDF / FTC και ενδομυϊκό εικονικό φάρμακο CAB LA κάθε 8 εβδομάδες.

Cabotegravir, αποτελέσματα

Τριάντα οκτώ γυναίκες στη δοκιμή απέκτησαν HIV.

Τέσσερις τυχαιοποιήθηκαν στον βραχίονα καβοτεγκραβίρης μακράς δράσης και 34 τυχαιοποιήθηκαν στον ημερήσιο, στοματικό βραχίονα FTC / TDF. Αυτό μεταφράστηκε σε ποσοστό εμφάνισης HIV 0.21% (95% CI 0.06% - 0.54%) στην ομάδα της καμποτεγκραβίρης και 1.79% (95% CI 1.24% -2.51%) στην ομάδα FTC / TDF.

Ενώ και οι δύο μέθοδοι ήταν πολύ αποτελεσματικές στην πρόληψη της απόκτησης HIV, η μακρόχρονη δράση της καβοτεγκραβίρης ήταν 89% (95% CI 68-96%) πιο αποτελεσματική από την FTC / TDF.

Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το CAB LA είναι σημαντικά πιο αποτελεσματικό στην πρόληψη της απόκτησης HIV από το πόσιμο PrEP σε μια ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία από αυτήν τη δοκιμή.

Το CAB LA και το FTC / TDF από το στόμα ήταν και τα δύο καλά ανεκτά και οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ήπιες ή μέτριες σε σοβαρότητα και σε μεγάλο βαθμό ισορροπημένες και στους δύο βραχίονες θεραπείας.

Οι αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης ήταν χαμηλές και στις δύο ομάδες, αν και υψηλότερες στον βραχίονα CAB LA και οι γαστρεντερικές διαταραχές και η ναυτία ήταν πιο συχνές στο σκέλος FTC / TDF.

Δεν υπήρξαν διακοπές λειτουργίας λόγω αντιδράσεων στο σημείο της ένεσης ή δυσανεξίας στην ένεση και στα δύο σκέλη της μελέτης.

Επιπτώσεις των αποτελεσμάτων

Οι γυναίκες στις χώρες όπου διεξήχθη η δίκη και σε όλη την Ανατολική και Νότια Αφρική συνεχίζουν να αντιμετωπίζουν υψηλά ποσοστά HIV.

Απαιτούνται πιο αποτελεσματικές και αποδεκτές επιλογές πρόληψης του HIV για τις γυναίκες.

Ενώ το PrEP από το στόμα είναι πολύ αποτελεσματικό στην πρόληψη του HIV στις γυναίκες όταν λαμβάνεται όπως συνταγογραφείται, ορισμένες γυναίκες δυσκολεύονται να πάρουν ένα καθημερινό δισκίο και η ασυνεπής χρήση του PrEP από το στόμα μειώνει το αποτέλεσμα πρόληψης.

Ένα ενέσιμο παρασκεύασμα μακράς δράσης έχει τη δυνατότητα να βελτιώσει το αποτέλεσμα πρόληψης χωρίς να στηρίζεται στην τήρηση μιας καθημερινής στοματικής αγωγής PrEP και να αυξήσει τις επιλογές πρόληψης και την αποδοχή μεταξύ των γυναικών.

Ένα προϊόν PrEP μακράς δράσης θα μπορούσε να προσφέρει μια καλύτερη επιλογή για γυναίκες με σημαντικό κίνδυνο HIV που είτε δεν θέλουν να πάρουν είτε αγωνίζονται να πάρουν ένα καθημερινό δισκίο.

Αυτά τα αποτελέσματα δεν έρχονται σε αντίθεση με στοιχεία που δείχνουν ότι η συνεπής χρήση του PrEP από το στόμα είναι εξαιρετικά αποτελεσματική, όπως έχει αποδειχθεί σε πολλές δοκιμές.

Ωστόσο, η τήρηση του ημερήσιου προγράμματος δοσολογίας είναι σημαντική. Ακόμη και τα σύντομα σφάλματα στη λήψη του PrEP από το στόμα μπορούν να μειώσουν την προστασία από την απόκτηση HIV.

Διαθεσιμότητα CAB LA (Cabotegravir)

Τώρα που η δοκιμή σε γυναίκες έχει σταματήσει, οι συμμετέχοντες θα ενημερωθούν για τα αποτελέσματα της δοκιμής και το CAB LA θα τεθεί στη διάθεσή τους.

Οι συμμετέχοντες που βρίσκονταν στο σκέλος FTC / TDF θα προσφερθούν CAB LA και οι συμμετέχοντες στο σκέλος CAB LA θα μπορούν να συνεχίσουν να το λαμβάνουν.

Στους συμμετέχοντες που δεν θέλουν να λάβουν CAB LA θα προσφερθούν FTC / TDF έως το τέλος της αρχικά προγραμματισμένης μελέτης.

Προτού το CAB LA γίνει διαθέσιμο σε άτομα εκτός της μελέτης HPTN 084, τα αποτελέσματα της δοκιμής θα πρέπει να επανεξεταστούν πλήρως και να υποβληθούν σε αυστηρή ρυθμιστική αρχή για έγκριση.

Το CAB LA και η παραγωγική ικανότητα θα πρέπει να αναπτυχθούν.

Υπάρχουν επίσης άλλα θέματα ασφάλειας και εφαρμογής που πρέπει να ληφθούν υπόψη πριν από την ευρύτερη διάθεση.

Θα χρειαστούν μελέτες ασφάλειας σε εφήβους και σε έγκυες και θηλάζουσες γυναίκες και θα πρέπει να εξεταστούν ανοικτές μελέτες επέκτασης (OLE) για να κατανοήσουν τις πιο αποτελεσματικές και αποδεκτές προσεγγίσεις εφαρμογής.

Εκκρεμή ζητήματα

• CAB LA για κορίτσια εφήβων
  Καθώς οι συμμετέχοντες στη μελέτη ήταν όλοι ηλικίας 18 ετών και άνω, μια μελέτη γεφύρωσης (HPTN084 / 01) άρχισε να εγγράφει έφηβες γυναίκες. Αυτό θα εκτιμήσει την ασφάλεια και την αποδοχή σε 50 κορίτσια εφήβων <18 ετών σε τρεις τοποθεσίες. Πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τις προσεγγίσεις παράδοσης και τρόπους για την υποστήριξη της πρόσληψης και της συνέχειας θα μπορούσαν να αποκτηθούν μέσω των μελετών OLE.
• Ασφάλεια κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού
  Όταν οι πληροφορίες διατέθηκαν τον Μάιο του 2018 σχετικά με το Dolutegravir (DTG), το οποίο είναι αναστολέας ιντεγκράσης στην ίδια κατηγορία φαρμάκων με το cabotegravir, ότι υπήρχε πιθανή συσχέτιση με ελαττώματα του νευρικού σωλήνα του εμβρύου (NTDs) όταν ελήφθη periconceptually, τροποποιήθηκε ένα πρωτόκολλο απαιτώντας από όλες τις γυναίκες που είναι εγγεγραμμένες στο HPTN 084 να λαμβάνουν επίσης αντιστρεπτικά αντισυλληπτικά μακράς δράσης. Από τότε που τέθηκε το σήμα ασφαλείας τον Μάιο του 2018, πρόσφατα στοιχεία σημείωσαν μείωση του κινδύνου. Από τον Ιούλιο του 2020, τα δεδομένα δείχνουν μια μη σημαντική διαφορά στον κίνδυνο των NTD με DTG σε έκθεση σύλληψης σε σύγκριση με άλλα ARVs. Ωστόσο, λόγω της αλλαγής του πρωτοκόλλου, πολύ λίγες γυναίκες στο HPTN 084 έγιναν έγκυες ενώ έλαβαν CAB-LA. Η παρακολούθηση των ανεπιθύμητων αποτελεσμάτων του εμβρύου και της εγκυμοσύνης θα πρέπει να γίνει κατά τη διάρκεια των OLE.
• Ζητήματα εφαρμογής σε πραγματικό κόσμο
  Πού και πώς θα μπορούσε να πραγματοποιηθεί το CAB LA - το οποίο απαιτεί ένεση κάθε οκτώ εβδομάδες -, θα πρέπει να αξιολογηθούν και να ληφθούν υπόψη προσαρμογές εφαρμογής που μπορεί να απαιτούνται σε προγράμματα πρόληψης του HIV και σε συστήματα υγείας και σε θέματα αποδοχής. Άλλες αξιολογήσεις υλοποίησης είναι προγραμματισμένες ή σε εξέλιξη.
• Η φαρμακοκινητική ουρά - θα είναι αυτός ο σημαντικός κίνδυνος αντοχής στα φάρμακα;
  Το ενέσιμο cabotegravir έχει μακρά ημιζωή, γι 'αυτό παρέχει προστασία μακράς δράσης (8 εβδομάδες). Έχει επίσης μια μακρά φαρμακοκινητική ουρά, που σημαίνει ότι υπάρχει ανιχνεύσιμο φάρμακο που παραμένει στο σώμα για μήνες μετά την ένεση. Αυτές οι μικρές ποσότητες φαρμάκων μπορεί να μην είναι αρκετές για την προστασία από τη μόλυνση από τον ιό HIV και θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε ανάπτυξη ανθεκτικού στο φάρμακο HIV μετά από έκθεση κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Έχει αναφερθεί προηγουμένως στη μελέτη Φάσης II (HPTN 077) ii ότι ο διάμεσος χρόνος για μη ανιχνεύσιμη καμποτεγκραβίρη είναι μεγαλύτερος στις γυναίκες στις 66.3 εβδομάδες (εύρος 17.7 έως 182) σε σύγκριση με 42.7 εβδομάδες (εύρος 20.4 έως 134) στους άνδρες. Δεν είναι ακόμη κατανοητό εάν αυτή η μακρά φαρμακοκινητική ουρά θα έχει σημαντική επίδραση στην αντοχή στο φάρμακο.
  Η τρέχουσα πρόταση για τους συμμετέχοντες στη δοκιμή HPTN 084 που διακόπτουν το CAB LA είναι να λάβουν FTC / TDF για να «καλύψουν» αυτήν την ουρά με μια στοματική αγωγή. Αυτό μπορεί να μην είναι εφικτό, επιθυμητό ή απαραίτητο σε πραγματικές συνθήκες. Η σημασία της κάλυψης της ουράς με στοματικό PrEP και ο κίνδυνος επακόλουθης αντοχής στα φάρμακα HIV είναι ζητήματα που θα πρέπει να εξεταστούν και να παρακολουθούνται προσεκτικά σε μελλοντικές μελέτες OLE.

Μια παρόμοια μελέτη (HPTN 083) σε μη-μολυσμένους άνδρες cisgender που κάνουν σεξ με άνδρες και τρανσέξουαλ γυναίκες που κάνουν σεξ με άνδρες, σταμάτησε επίσης νωρίς από το DSMB του το Μάιο του 2020, αφού απέδειξε επίσης ότι το CAB LA ήταν πολύ αποτελεσματικό στην πρόληψη Απόκτηση HIV σε αυτήν την ομάδα.

Η τελική ανάλυση έδειξε την ανωτερότητα του CAB LA σε σύγκριση με το FTC / TDF για PrEP στον πληθυσμό της μελέτης HPTN 083.

Τα αποτελέσματα από το HPTN 084 σημαίνουν τώρα ότι το CAB-LA έχει αποδειχθεί ότι είναι πολύ αποτελεσματικό σε όλους τους πληθυσμούς.

Cabotegravir, βασικά μηνύματα:

Είναι ενθαρρυντικό να μάθουμε ότι μια μακροχρόνια ενέσιμη επιλογή PrEP έχει αποδειχθεί ότι είναι πολύ αποτελεσματική στις γυναίκες.

Το CAB LA έχει τη δυνατότητα να αυξήσει την επιλογή και να ξεπεράσει ορισμένα από τα εμπόδια που σχετίζονται με την προσήλωση στη μακροχρόνια χρήση της βιοϊατρικής πρόληψης του HIV.

Όμως, είναι επίσης σημαντικό να μετριάσετε τις προσδοκίες - εξακολουθούν να υπάρχουν ορισμένα σημαντικά θέματα ασφάλειας και εφαρμογής που πρέπει να αντιμετωπιστούν.

Είναι πιθανό να είναι περισσότερο από ένα χρόνο πριν το CAB LA θα είναι ευρύτερα διαθέσιμο.

Ωστόσο, τώρα που αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν την αποτελεσματικότητά του στις γυναίκες είναι διαθέσιμα, παράλληλα με τα αποτελέσματα για τους άνδρες που κάνουν σεξ με άνδρες και τρανσέξουαλ, τα σχέδια για κανονιστική έγκριση θα προχωρήσουν.

Ο σχεδιασμός για ανοιχτές μελέτες επέκτασης ετικέτας αποτελεί προτεραιότητα για την κατανόηση των εκκρεμών ζητημάτων ασφάλειας και των προσεγγίσεων εφαρμογής για πληθυσμούς που χρειάζονται επειγόντως αποτελεσματικές επιλογές πρόληψης.

Το καθημερινό PrEP από το στόμα παραμένει μια αποτελεσματική επιλογή πρόληψης για όσους διατρέχουν σημαντικό κίνδυνο για τον ιό HIV και συνιστάται από την ΠΟΥ από το 2015.

Ο ΠΟΥ έχει αναπτύξει εργαλεία εφαρμογής για την υποστήριξη ασφαλούς, αποτελεσματικής και αποδεκτής εφαρμογής.

Διαβάστε επίσης:

Νέα μηχανήματα ελέγχου HIV στην Ουγκάντα: Η αφρικανική χώρα θέλει να διαγράψει τον ιό εντός του 2030

Διαβάστε το ιταλικό άρθρο

πηγή:

Επίσημος ιστότοπος του ΠΟΥ