Acrogigantism: το ερευνητικό πρόγραμμα του Dr Giampaolo Trivellin, ερευνητή στο Humanitas, που ξεκίνησε τον Μάρτιο του 2020 και πραγματοποιήθηκε χάρη στη νίκη της Marie Skłodowska Curie Action-Individual Fellowship 2018 και της επιχορήγησης του Telethon Foundation (ξεκίνησε τον Ιούνιο του 2021), κατέληξε σε ένα πρώτο σημαντικό συμπέρασμα

Όπως αναφέρεται στη μελέτη «Οι διπλές διαταραχές της αρχιτεκτονικής χρωματίνης και ανακαλωδίωση της επικοινωνίας του GPR101-enhancer in X-linked acrogigantism» που δημοσιεύτηκε στις 23 Φεβρουαρίου 2022 στο επιστημονικό περιοδικό The American Journal of Human Genetics, ο Dr Trivellin μπόρεσε να αποκτήσει μια εικόνα για τους παθολογικούς μηχανισμούς που κρύβονται πίσω από τον X-croGantism (X-LAG-linked aXcroG).

Το X-LAG είναι μια σπάνια γενετική ασθένεια, η οποία σήμερα διαγιγνώσκεται σε περίπου 40 άτομα παγκοσμίως, δηλαδή στο 10% των ασθενών με γιγαντισμό της υπόφυσης, μια παθολογία που συνδέεται με δυσλειτουργία της υπόφυσης.

Ακρογιγαντισμός: τι είναι

Ο συνδεδεμένος με Χ ακρογιγαντισμός περιγράφηκε για πρώτη φορά από την ομάδα του Dr Trivellin το 2014 και είναι μια κατάσταση που προκαλείται από ένα γενετικό ελάττωμα που εντοπίζεται στο χρωμόσωμα Χ: πιο συγκεκριμένα, ο διπλασιασμός του γονιδίου που περιέχει τις οδηγίες για την παραγωγή του μεμβρανικού υποδοχέα που ονομάζεται GPR101.

Ο διπλασιασμός του GPR101 σχετίζεται με όγκο της υπόφυσης που προκαλεί υπερβολική έκκριση αυξητικής ορμόνης (GH).

Ανάμεσα στα διάφορα κλινικά συμπτώματα του ακρογιγαντισμού, το πιο εμφανές είναι η υπερβολική σωματική ανάπτυξη των ασθενών, οι οποίοι, αν δεν αντιμετωπιστούν, συνήθως ξεπερνούν τα 2 μέτρα σε ύψος.

Αν και δεν υπάρχει θεραπεία για το X-LAG, μπορεί επί του παρόντος να αντιμετωπιστεί με μια διεπιστημονική προσέγγιση που περιλαμβάνει χειρουργική επέμβαση, ιατρική θεραπεία και, πιο σπάνια, ακτινοθεραπεία.

Η Μελέτη Ακρογιγαντισμού

Ο Δρ. Trivellin και η ερευνητική του ομάδα ερεύνησαν τον ρόλο του γονιδίου GPR101 και τους μοριακούς μηχανισμούς που προκαλούν την έντονη έκφρασή του σε όγκους της υπόφυσης, μηχανισμούς που ήταν άγνωστοι μέχρι τώρα.

Η μελέτη έδειξε ότι η αιτία της υπερέκφρασής του έγκειται σε μια αλλοίωση του τομέα της χρωματίνης στον οποίο βρίσκεται το γονίδιο.

Αυτή η αλλαγή προκαλείται από τον διπλασιασμό που σχετίζεται με τη νόσο.

Το DNA μας διαιρείται σε τομείς χρωματίνης ή TAD (τοπολογικά συνδεδεμένα πεδία), τα οποία λειτουργούν για να διατηρούν τα γονίδια που βρίσκονται μέσα τους απομονωμένα από το υπόλοιπο γονιδίωμα.

Αυτή η κατάτμηση διασφαλίζει ότι η δράση των ρυθμιστικών στοιχείων (ενισχυτών), που ενισχύουν την έκφραση των γονιδίων, περιορίζεται μόνο σε γονίδια που βρίσκονται στον ίδιο τομέα χρωματίνης.

Σε αντίθεση με τα άλλα γονίδια που συνήθως διπλασιάζονται μαζί με το GPR101 σε ασθενείς με X-LAG, το GPR101 είναι το μόνο σε έναν δικό του τομέα χρωματίνης, απομονωμένο από τα άλλα.

Σε ασθενείς, υπάρχει μια αναδιάταξη των περιοχών χρωματίνης που προκαλείται από διπλασιασμό γονιδίων, με αποτέλεσμα μια νέα περιοχή χρωματίνης στην οποία το γονίδιο GPR101 δεν διαχωρίζεται πλέον από τις αλληλουχίες ενισχυτή των άλλων γονιδίων αλλά τώρα αλληλεπιδρά με αυτές.

Αυτές οι νέες παθολογικές αλληλεπιδράσεις είναι που οδηγούν στην έντονη έκφραση του GPR101 στους όγκους των ασθενών.

Ακρογιγαντισμός, μελλοντικές προοπτικές

Η ανακάλυψη αυτού του μηχανισμού, που περιγράφεται για πρώτη φορά στην ενδοκρινολογία από τη μελέτη του Dr Trivellin, ανοίγει περαιτέρω ερευνητικές προοπτικές τόσο για ασθένειες της υπόφυσης όσο και για άλλες ενδοκρινικές διαταραχές που θα μπορούσαν να αναπτυχθούν μέσω παρόμοιων παθολογικών μηχανισμών.

Το να γνωρίζουμε τι καθορίζει την υπερέκφραση του υποδοχέα GPR101, του προαγωγέα του καταρράκτη των ενδοκυτταρικών σημάτων που οδηγούν στην υπερπαραγωγή της αυξητικής ορμόνης, θα είναι θεμελιώδες σε μια νέα θεραπευτική προοπτική για ασθενείς που επηρεάζονται από γιγαντισμό.

Αυτό είναι το πρώτο βήμα προς τη μελλοντική ανάπτυξη θεραπειών που αναστέλλουν ειδικά τις αλληλουχίες ενισχυτών που αλληλεπιδρούν με το GPR101 σε ασθενείς με ακρογιγαντισμό: η απενεργοποίηση της υπερέκφρασης του γονιδίου GPR101 θα μειώσει την υπερβολική έκκριση αυξητικής ορμόνης και τα εξουθενωτικά συμπτώματα που σχετίζονται με αυτήν.

Διαβάστε επίσης:

COVID-19 σε άτομα με σύνδρομο Down: Θνησιμότητα έως και 10 φορές υψηλότερη. Μια μελέτη του ISS

Σύνδρομο Down και COVID-19, Έρευνα στο Πανεπιστήμιο Yale

Παιδιά με σύνδρομο Down: Σημάδια πρώιμης ανάπτυξης Αλτσχάιμερ στο αίμα

πηγή:

Humanitas