Obiteljska hiperkolesterolemija: što je to i kako se liječiti
Obiteljska hiperkolesterolemija, rijetka genetska bolest koja uzrokuje ozbiljne zdravstvene posljedice (npr. Srčani i moždani udar) koje zahtijevaju odgovarajuće mjere suzbijanja s odgovarajućim lijekovima i odgovarajućim načinom života.
Što znači hiperkolesterolemija? A što znači obiteljski?
Hiperkolesterolemija je kliničko stanje koje karakterizira prekomjerni kolesterol u krvi.
Kolesterol je komponenta lipida, koja se obično uzima s prehranom, ali koju tijelo također može proizvesti.
Kolesterol je vrlo važan za život jer se koristi za stvaranje staničnih membrana (kako bi se osigurala njihova funkcija), štiti neurone i kranijalne živce.
Kolesterol se koristi i za sintezu drugih molekula, od kojih su tri žučne kiseline (važne za probavu), neki hormoni i vitamin D.
Samo ako je prisutan iznad ovih zahtjeva, može prouzročiti ozbiljnu štetu.
U slučaju hiperkolesterolemije, kolesterol se nakuplja u krvi u obliku laganih lipoproteina (LDL), određenih agregata masti i proteina, koji se nazivaju i „loš kolesterol” koji potiču stvaranje plakova u stijenci arterije (aterosklerotski plakovi).
To se događa kada pacijenti imaju tako visoku razinu kolesterola da ga ne mogu eliminirati kroz fiziološke mehanizme jetre.
Akumulacija LDL u krvi na kraju dovodi do stvaranja ateroma (fizička zapreka normalnom protoku krvi) što može dovesti do ozbiljnijih posljedica poput angine, srčanog udara, moždanog udara, ali i u drugim organima poput mozga, bubrega, pluća i same jetre.
Hiperkolesterolemija je poznata kada se prenosi na potomstvo
To je posljedica modifikacija gena koji sadrži informacije kako bi se stvorio protein jetre, LDLR (LDLR) receptor, koji prepoznaje LDL, uklanja ga iz krvotoka i transportira u stanice jetre, koje ga zatim uklanjaju. Ova promjena gena uzrokuje nakupljanje LDL u krvi.
Do danas je poznato više od 600 promjena u LDL genu koje uzrokuju obiteljsku hiperkolesterolemiju.
Također, ljudi s ovim poremećajem mogu donijeti promjene u drugim genima koji su uključeni u metabolizme lipoproteina, poput APOB gena (apoprotein B u LDL) i gena PCSK9 (protein koji razgrađuje LDL receptore).
Iako je poznato da nakupljanje kolesterola može biti štetno, procjenjuje se da je do jedne trećine srčanih napada koji su se dogodili prije 40. godine posljedica nedijagnosticirane ili neprimjereno liječene obiteljske hiperkolesterolemije.
Češća je multifaktorska hiperkolesterolemija uzrokovana čimbenicima okoliša (prehrana bogata masnoćama, posebno ako je povezana s tjelesnom neaktivnošću), čak i u prisutnosti genetskih čimbenika koji predisponiraju.
Oblici u kojima se manifestira obiteljska hiperkolesterolemija
Ova se bolest može predstaviti u 2 različita oblika: manje ozbiljnom (heterozigotnom, 1 slučaj na 500 jedinki) i ozbiljnijim (homozigotnim, 1 slučaj na 1,000,000 jedinki) 1,2.
Heterozigotni oblik često je asimptomatski i dijagnosticira se samo na temelju razine kolesterola u krvi.
Jetra se bori da eliminira LDL, jer se LDL receptori proizvode u nedovoljnom broju, što rezultira dvostrukim ili trostrukim povećanjem razine u krvi u usporedbi s normalnim vrijednostima.
Ovaj oblik može dovesti do povećanog rizika od kardiovaskularnih bolesti u odrasloj dobi.
Homozigotni oblik karakterizira pojava kardiovaskularnih bolesti čak i u mladoj dobi i prisutnost karakterističnih nakupina masti poput ksantoma (žućkasti čvorići na zglobovima ruku i Ahilove tetive) i ksantelazma (žućkaste pločice na kapcima i oko oči).
Genetski defekt nasljeđuje se od oba roditelja, a rizik od srčanog udara u nedostatku terapije uočava se već oko 15-20 godina.
Zapravo, u ovom stanju jetra ne uspijeva metabolizirati lipoproteine koji ostaju u krvi, koji se potom nakupljaju što dovodi do gore opisanih disfunkcija i stvara situaciju nespojivu sa životom.
Kakve su šanse za prijenos bolesti na djecu?
Budući da svatko od nas ima dvije kopije svakog gena, od kojih je svaka naslijeđena od roditelja, imat ćemo heterozigotni oblik kad naslijedimo jednu izmijenjenu i jednu zdravu kopiju.
Suprotno tome, imat ćemo homozigotni oblik ako obje kopije naslijedimo od oba roditelja. Mora se reći da je ovaj oblik vrlo rijedak, jer se javlja samo kada oba roditelja imaju gen koji uzrokuje bolest i stoga svaki od njih može prenijeti kopiju iste promjene gena.
Obiteljska hiperkolesterolemija naziva se heterozigotnom patologijom koja se sastoji u rijetkim slučajevima u kojima se nasljeđuju dvije različite vrste izmjena gena, po jedna od svakog roditelja.
Djeca kojima prijeti razvoj bolesti moraju se rano dijagnosticirati i liječiti. Danas je moguće dijagnosticirati bolest genetskim testovima koji traže greške (promjene gena) na genima LDLR, ApoB i PCSK9.
Stoga su prenosivi samo oblici obiteljske hiperkolesterolemije.
Međutim, multifaktorski oblici koji se javljaju uglavnom zbog pogrešnog načina života (nakupljanje kolesterola prehranom), također mogu biti karakterizirani genetskom predispozicijom.
Zapravo, kod ovih ispitanika mogu postojati genetski deficiti koji ugrožavaju tjelesnu sposobnost da adekvatno nadoknadi višak lipida u prehrani.
Primjerice, kada je jetra zasićena kolesterolom uzetim s hranom, proizvodnja receptora koji hvataju LDL koji cirkulira u krvi može biti suzbijena.
Situacija je vrlo slična situaciji koja se događa tijekom obiteljske hiperkolesterolemije, iako manje ozbiljna.
U ovom je slučaju koncentracija ukupnog kolesterola u krvi iznad normalne i obično je između 240 i 350 mg / dl u usporedbi s normalnom koja je uobičajeno postavljena oko 200 - 240 mg / dl.
Zanimljivost: ova se bolest možda prenosila stoljećima
Pažljivo promatranje poznate slike Mona Lise pokazuje mogućnost da je Mona Lisa već u mladosti patila od obiteljske hiperkolesterolemije.
Zapravo, Leonardo također vjerno prikazuje tipične masne naslage na rukama i u blizini očiju (danas poznate kao ksantomi i ksantelazma) koje sa sigurnošću ukazuju na prisutnost patologije.
Ako je to istina, pokazuje se da je obiteljska hiperkolesterolemija bolest koja se očuvala stoljećima (slučaj dokumentiran već 1500).
Koje su mogućnosti liječenja ove bolesti danas?
Mogućnost izlječenja bolesti ovisi o njenoj težini. Također, čimbenici rizika (prehrana, pušenje, dob, obitelj i osobna povijest hiperkolesterolemije, prisutnost drugih bolesti) mogu pogoršati ukupnu sliku bolesti.
Za liječenje obiteljske hiperkolesterolemije mogu se koristiti lijekovi nove generacije, ali istodobno je potrebno djelovati s odgovarajućom promjenom načina života.
U slučajevima srednje ozbiljnosti (heterozigotna obiteljska hiperkolesterolemija), terapija lijekovima na bazi statina (inhibitori sinteze kolesterola koji induciraju povećanu sintezu LDLR receptora) i kombinacija s ezetimibom (inhibitori apsorpcije kolesterola) ili PCSK9 (tj. Inhibitori proteina PCSK9 čija je uloga uništavaju jetrene receptore koji hvataju LDLR) poboljšava aktivnost zdrave kopije gena LDLR i smanjuje nakupljanje kolesterola u krvi.
Nedavno je odobrena i bempedojska kiselina, lijek koji djeluje u jetri inhibirajući enzim ATP citrat liazu, molekulu koja sudjeluje u procesu endogene sinteze kolesterola.
Ovaj mehanizam djelovanja omogućuje nam da djelujemo na količinu proizvedenog kolesterola, djelujući uzvodno od mjesta djelovanja statina, i da stimuliramo ekspresiju LDL receptora kako bi nadoknadili smanjenu sintezu.
Za razliku od statina, bempedojska kiselina nije aktivna u koštanim mišićima, što smanjuje mogućnost pojave neželjenih događaja tipičnih za statine.
Ovaj se lijek također može povezati s ezetimibom s povoljnim učincima.
Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija donedavno se smatrala neizlječivom bolešću.
Terapija na bazi statina nije učinkovita u ovoj patologiji. Zapravo, statini koji djeluju na mehanizme koji dovode do stvaranja endogenog kolesterola ne mogu stimulirati sintezu LDL receptora.
Da bi se eliminirao LDL kolesterol iz tijela ovih pacijenata, plazmafereza, tehnika koja omogućuje filtriranje krvi uklanjanjem masti, slično onome što se radi s dijalizom kada bubrezi ne rade.
Međutim, ovo je invazivni postupak s negativnim utjecajem na kvalitetu života pacijenata.
Najnovije istraživanje o obiteljskoj hiperkolesterolemiji
Posljednjih godina istraživanja su dovela do razvoja specifičnih lijekova također za homozigotni oblik obiteljske hiperkolesterolemije, uvelike poboljšavajući očekivanja i kvalitetu života pacijenata koji pate od nje.
Na primjer, lijek lomitapid (uzet oralno) dovodi do izrazito nižih razina LDL-kolesterola u plazmi kod ovih bolesnika.
Lomitapid inhibira mikrosomski transportni protein triglicerida (MTP) koji omogućava ugradnju ovih lipida zajedno s apoproteinom B100 u novonastale VLDL-ove.
Kao rezultat, apoprotein B100 i LDL smanjuju se čak i kod pacijenata kod kojih je bolest uzrokovala potpuno odsustvo LDL receptora.
Još jedan lijek nove generacije je mipomersen, antisense oligonukleotid koji je sposoban razgraditi B100 apoproteine koji sudjeluju u stvaranju LDL-a, smanjujući tako njihov broj.
Evolokumab i alirokumab dva su monoklonska protutijela koja inhibiraju aktivnost proteina PCSK9 u krvi.
Međutim, da bi ova dva lijeka stupila na snagu, barem mali dio LDL receptora mora biti prisutan i funkcionirati.
Među lijekovima koji su još u kliničkom razvoju je uključivanje biološkog lijeka (tzv. SiRNA) koji blokira transkripciju DNA i sintezu proteina PCSK9 u jetri.
Pozitivni rezultati nedavno su postignuti s evinakumabom, inhibitorom monoklonskih antitijela proteina sličnog angiopoietinu 3 (ANGPTL3), molekulom koju sintetizira jetra čija je uloga povećati razinu kolesterola-LLDL i triglicerida sprječavajući njihovu razgradnju.
Ovaj novi lijek također je pokazao djelotvornost kod pacijenata kod kojih LDL receptor ne funkcionira3,4.
Nedavno se također pokušava pokušati shvatiti može li genska terapija uvođenjem zdravog gena u DNA pacijenta uspjeti5.
Iz ovog popisa mogućih terapija obiteljske hiperkolesterolemije moguće je razumjeti koliko se istraživanja provodi kako bi se pronašla rješenja za te pacijente koji su, iako rijetki, pogođeni ovom ozbiljnom bolešću, smanjujući rizik od smrtnih posljedica.
Međutim, kao što se uvijek događa s novim lijekovima, dobro je upozoriti na njihovu kroničnu uporabu jer će znanje o njihovim mogućim nuspojavama biti jasnije samo s iskustvom (farmakovigilanca), pa njihovu primjenu u pedijatriji treba pažljivo procijeniti naravno s krajnjim ciljem da se tim „malim“ pacijentima pruži mogućnost da vode „normalan“ život.
Bibliografske i sitografske reference za članak o obiteljskoj hiperkolesterolemiji
1 2019 ESC / EAS smjernice za liječenje dislipidemija: Modifikacija lipida radi smanjenja kardiovaskularnog rizika. Autori / članovi radne skupine; ESC Odbor za smjernice za praksu (CPG); ESC Nacionalna kardiološka društva. Ateroskleroza. 2019. studenoga; 290: 140-205. doi: 10.1016 / j.ateroskleroza.2019.08.014.
2 Rijetke dislipidemije, od fenotipa do genotipa do upravljanja: izjava konsenzusa radne skupine Europskog ateroskleroznog društva. Hegele RA, Borén J, Ginsberg HN, Arca M, Averna M, Binder CJ, Calabresi L, Chapman MJ, Cuchel M, von Eckardstein A, Frikke-Schmidt R, Gaudet D, Hovingh GK, Kronenberg F, Lütjohann D, Parhofer KG , Raal FJ, Ray KK, Remaley AT, Stock JK, Stroes ES, Tokgözoğlu L, Catapano AL. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020. siječanj; 8 (1): 50-67. doi: 10.1016 / S2213-8587 (19) 30264-5.
3 Lipoprotein (a) Spuštanje - s afereze lipoproteina na antisense pristup oligonukleotidu. Greco MF, Sirtori CR, Corsini A, Ezhov M, Sampietro T, Ruscica MJ Clin Med. 2020. 3. srpnja; 9 (7): 2103. doi: 10.3390 / jcm9072103.
4 Terapija snižavanja LDL-kolesterola. Pirillo A, Norata GD, Catapano AL.Handb Exp Pharmacol. 2020. travnja 30. doi: 10.1007 / 164_2020_361.
5 Pregled genetskih i staničnih terapija obiteljske hiperkolesterolemije. Hajighasemi S, Mahdavi Gorabi A, Bianconi V, Pirro M, Banach M, Ahmadi Tafti H, Reiner Ž, Sahebkar A.Pharmacol Res. 2019. svibanj; 143: 119-132. doi: 10.1016 / j.phrs.2019.03.016.