Cabotegravir, štúdia WHO: bola uskutočnená štúdia siete HIV Prevention Trials Network (HPTN 084) o bezpečnosti a účinnosti dlhodobo pôsobiaceho injekčného antiretrovírusového lieku kabotegraviru (CAB LA) na preexpozičnú profylaxiu (PrEP) u HIV neinfikovaných žien. bola predčasne zastavená skúšobnou radou pre monitorovanie údajov a bezpečnosti (DSMB), pretože výsledky ukázali, že CAB LA je vysoko efektívny pri prevencii nákazy HIV.

Cabotegravir: Dizajn štúdie

Do HPTN 084 bolo zaradených 3,223 18 žien vo veku 45-20 rokov, ktoré boli vystavené riziku infikovania HIV na XNUMX miestach v siedmich krajinách subsaharskej Afriky (Botswana, Keňa, Malawi, Južná Afrika, eSwatini, Uganda a Zimbabwe).

Štúdia randomizovala účastníkov do jedného z dvoch ramien:

• Rameno A - CAB LA (ako intramuskulárna injekcia každých 8 týždňov) a denné perorálne TDF / FTC placebo.
• Rameno B - Denné perorálne TDF / FTC a intramuskulárne CAB LA placebo každých 8 týždňov.

Cabotegravir, Výsledky

Tridsaťosem žien v procese získalo HIV.

Štyria boli randomizovaní do skupiny s dlhodobým účinkom kabotegraviru a 34 bolo randomizovaných do dennej skupiny s orálnym podávaním FTC / TDF. To sa premietlo do miery výskytu HIV 0.21% (95% CI 0.06% - 0.54%) v skupine s kabotegravirom a 1.79% (95% CI 1.24% - 2.51%) v skupine s FTC / TDF.

Zatiaľ čo obidve metódy boli vysoko účinné pri prevencii získania HIV, kabotegravir s dlhodobým účinkom bol o 89% (95% CI 68 - 96%) účinnejší ako FTC / TDF.

Tieto výsledky ukazujú, že CAB LA je pri analýze zámeru liečiť z tejto štúdie výrazne účinnejšia v prevencii prenosu HIV ako perorálny PrEP.

CAB LA a orálne FTC / TDF boli dobre tolerované a väčšina nežiaducich udalostí bola mierna alebo stredne závažná a do značnej miery vyvážená medzi oboma liečebnými ramenami.

Reakcie v mieste vpichu boli nízke v obidvoch skupinách, aj keď vyššie v ramene CAB LA a gastrointestinálne poruchy a nauzea boli častejšie v ramene FTC / TDF.

V obidvoch ramenách štúdie nedošlo k prerušeniu liečby z dôvodu reakcií v mieste vpichu alebo neznášanlivosti injekcie.

Dôsledky výsledkov

U žien v krajinách, kde sa uskutočnil pokus, a vo východnej a južnej Afrike sa naďalej vyskytuje vysoký výskyt HIV.

Pre ženy sú potrebné efektívnejšie a prijateľnejšie možnosti prevencie HIV.

Zatiaľ čo orálny PrEP je vysoko účinný pri prevencii HIV u žien, ak sa užívajú predpísaným spôsobom, pre niektoré ženy je ťažké užiť tabletu každý deň a nekonzistentné užívanie orálneho PrEP znižuje preventívny účinok.

Injekčná formulácia s dlhodobým účinkom má potenciál zlepšiť preventívny účinok bez toho, aby sa spoliehala na dodržiavanie denného perorálneho režimu PrEP, a zvyšovať možnosti prevencie a akceptovateľnosť u žien.

Dlhodobo pôsobiaci produkt PrEP by mohol ponúknuť lepšiu voľbu pre ženy so značným rizikom HIV, ktoré buď nechcú užívať, alebo bojujú s užívaním tablety každý deň.

Tieto výsledky nie sú v rozpore s dôkazmi, ktoré dokazujú, že dôsledné používanie orálneho PrEP je vysoko účinné, ako sa preukázalo v niekoľkých štúdiách.

Dodržiavanie denného dávkovacieho režimu je však dôležité. Aj krátke vynechania perorálneho PrEP môžu znížiť ochranu pred získaním HIV.

Dostupnosť CAB LA (Cabotegravir)

Teraz, keď bol pokus so ženami zastavený, budú účastníci informovaní o výsledkoch pokusu a CAB LA im bude sprístupnená.

Účastníkom, ktorí boli v ramene FTC / TDF, sa ponúkne CAB LA a účastníci v ramene CAB LA ich budú môcť naďalej dostávať.

Účastníkom, ktorí nechcú dostávať CAB LA, bude ponúknutý FTC / TDF až do pôvodne plánovaného konca štúdie.

Predtým, ako bude CAB LA dostupná pre ľudí mimo štúdie HPTN 084, budú musieť byť výsledky skúšky kompletne skontrolované a predložené na schválenie prísnemu regulačnému orgánu.

Bude potrebné rozvinúť CAB LA a výrobnú kapacitu.

Pred širším zavedením je potrebné zvážiť aj ďalšie problémy s bezpečnosťou a implementáciou.

Budú potrebné štúdie bezpečnosti u dospievajúcich a medzi tehotnými a dojčiacimi ženami a bude potrebné zvážiť štúdie otvoreného rozšírenia (OLE), aby sa pochopili najefektívnejšie a najprijateľnejšie prístupy k implementácii.

Nevyriešené problémy

• CAB LA pre dospievajúce dievčatá
  Pretože účastníkmi štúdie boli osoby vo veku 18 rokov alebo staršie, začala sa do preklenovacej štúdie (HPTN084 / 01) zapisovať dospievajúce dievčatá. Týmto sa posúdi bezpečnosť a prijateľnosť u 50 dospievajúcich dievčat do 18 rokov na troch miestach. Ďalšie informácie o prístupoch k poskytovaniu a spôsoboch podpory absorpcie a pokračovania je možné získať prostredníctvom štúdií OLE.
• Bezpečnosť počas tehotenstva a dojčenia
  Keď boli v máji 2018 sprístupnené informácie týkajúce sa dolutegraviru (DTG), ktorý je inhibítorom integrázy v rovnakej skupine liekov ako kabotegravir, existovala možná súvislosť s defektmi neurálnej trubice plodu (NTD), keď sa užívali perikoncepčne, bola preto prijatá zmena protokolu vyžadovalo, aby všetky ženy zapojené do HPTN 084 užívali tiež dlhodobo pôsobiace reverzibilné antikoncepčné prostriedky. Odkedy sa tento bezpečnostný signál zvýšil v máji 2018, posledné údaje zaznamenali pokles rizika. Od júla 2020 údaje ukazujú nevýznamný rozdiel v riziku NTD s DTG pri expozícii počatia v porovnaní s inými ARV. I Avšak kvôli zmene protokolu veľmi málo žien v HPTN 084 otehotnelo počas užívania CAB-LA. Monitorovanie nepriaznivých výsledkov u plodu a tehotenstva sa bude musieť vykonať počas OLE.
• Problémy s implementáciou v reálnom svete
  Kde a ako je možné dodať CAB LA - ktorá si vyžaduje injekciu každých osem týždňov - bude potrebné vyhodnotiť a zvážiť úpravy implementácie, ktoré môžu byť potrebné v programoch prevencie HIV a zdravotných systémoch, a otázky prijateľnosti. Ďalšie hodnotenia implementácie sa plánujú alebo prebiehajú.
• Farmakokinetický chvost - bude to významné riziko rezistencie na lieky?
  Injekčný kabotegravir má dlhý polčas, a preto poskytuje dlhodobú ochranu (8 týždňov). Má tiež dlhý farmakokinetický chvost, čo znamená, že v tele zostáva detekovateľné liečivo, ktoré zostáva niekoľko mesiacov po injekcii. Tieto malé množstvá liečiva nemusia stačiť na ochranu pred infekciou HIV a po expozícii počas tejto doby môžu viesť k rozvoju HIV rezistentného na liečivá. V štúdii fázy II (HPTN 077) ii sa už skôr uvádzalo, že stredný čas do nedetekovateľného kabotegraviru je dlhší u žien po 66.3 týždňoch (rozsah 17.7 až 182) v porovnaní so 42.7 týždňami (rozsah 20.4 až 134) u mužov. Zatiaľ nie je známe, či bude mať tento dlhý farmakokinetický koniec nejaký významný vplyv na rezistenciu na lieky.
  Súčasné odporúčanie pre účastníkov štúdie HPTN 084, ktorí prerušia liečbu CAB LA, je užívať FTC / TDF na „prekrytie“ tohto chvosta orálnym režimom. To nemusí byť v reálnych podmienkach uskutočniteľné, želané alebo potrebné. Dôležitosť pokrytia chvosta orálnym PrEP a riziko následnej rezistencie na lieky proti HIV sú otázky, ktoré bude treba v budúcich štúdiách OLE starostlivo zvážiť a sledovať.

Podobná štúdia (HPTN 083) u HIV-neinfikovaných cisgender mužov, ktorí majú sex s mužmi, a transrodových žien, ktoré majú sex s mužmi, bola tiež predčasne zastavená jej DSMB v máji 2020, potom čo tiež dokázala, že CAB LA bola vysoko účinná v prevencii Získanie HIV v tejto skupine.

Konečná analýza preukázala nadradenosť CAB LA v porovnaní s FTC / TDF pre PrEP v populácii štúdie HPTN 083.

Výsledky z HPTN 084 teraz znamenajú, že sa ukázalo, že CAB-LA je vysoko efektívny v celej populácii.

Cabotegravir, kľúčové správy:

Je povzbudzujúce dozvedieť sa, že injekčne podávaná možnosť PrEP s dlhodobým účinkom sa ukázala ako vysoko účinná u žien.

CAB LA má potenciál rozšíriť výber a prekonať niektoré bariéry týkajúce sa dodržiavania dlhodobého používania biomedicínskej prevencie HIV.

Je však tiež dôležité zmierniť očakávania - stále je potrebné vyriešiť niektoré dôležité problémy s bezpečnosťou a implementáciou.

Je pravdepodobné, že to bude viac ako rok, kým bude CAB LA širšie dostupná.

Avšak teraz, keď sú k dispozícii tieto výsledky ukazujúce jeho účinnosť u žien, spolu s výsledkami pre mužov, ktorí majú pohlavný styk s mužmi a transrodovými ženami, sa plány regulačného schválenia pohnú vpred.

Plánovanie otvorených rozširujúcich štúdií je prioritou pre pochopenie nevyriešených bezpečnostných problémov a implementačných prístupov k populáciám, ktoré urgentne potrebujú účinné možnosti prevencie.

Perorálny denný PrEP zostáva účinnou možnosťou prevencie pre kohokoľvek so značným rizikom HIV a od roku 2015 ho odporúča WHO.

WHO vyvinula implementačné nástroje na podporu bezpečnej, efektívnej a prijateľnej implementácie.

Prečítajte si tiež:

Nové stroje na testovanie HIV v Ugande: Africká krajina chce vírus vymazať do roku 2030

Prečítajte si taliansky článok

zdroj:

Oficiálna webová stránka WHO