Rakovina slinivky na základe aktivácie špecifického enzýmu zapojeného do metabolizmu nádoru

Doteraz je pankreatický karcinóm (rakovina) prakticky neriešiteľným nádorom, ktorý predstavuje siedmu hlavnú príčinu úmrtí na rakovinu na celom svete.

Dôvodom je, že tento nádor sa vyvíja v obzvlášť nepriateľskom mikroprostredí, so zníženým napätím kyslíka a obmedzeným prísunom živín, čo vedie k tomu, že bunky rakoviny pankreasu preprogramujú svoj metabolizmus, čím získavajú proliferačné výhody oproti normálnym bunkám.

Nedávno sa ukázalo, že na progresii nádoru sa podieľa trieda siedmich enzýmov, nazývaných sirtuíny.

Sú schopné modifikovať iné proteíny vďaka svojej úlohe pri regulácii metabolizmu, mikroprostredí nádoru a genomickej stabilite rakovinových buniek.

Medzi nimi je sirtuín 5 (SIRT5), ktorý sa nachádza v mitochondriách a cytosole, spojený s reguláciou metabolizmu vo všeobecnosti a obzvlášť s reguláciou aminokyseliny glutamínu pri rôznych typoch rakoviny.

To je pozadie novej medzinárodnej štúdie publikovanej v časopise Gastroenterology, do ktorej bol zapojený tím výskumníkov z oddelení experimentálnej medicíny a chémie a liekových technológií na univerzite La Sapienza spolu s Eppleyho inštitútom pre výskum rakoviny a spojeneckých chorôb v University of Nebraska a ďalšie medzinárodné výskumné centrá.

Cieľom práce bolo definovať funkciu SIRT5 pri rakovine pankreasu a použiť farmakologickú stratégiu založenú na aktivácii SIRT5, ako adjuvans ku konvenčnej terapii na báze gemcitabínu, s cieľom obmedziť rast nádoru.

Rakovina pankreasu, úloha SIRT5

„SIRT5 - vysvetľuje Antonello Mai z Katedry chémie a liekových technológií na univerzite v Sapienze - predstavuje mitochondriálny sirtuín, ktorý ešte nebol študovaný z hľadiska jeho úlohy v adenokarcinóme pankreasu (PDAC)“.

"Táto štúdia," dodáva Dante Rotili z rovnakého oddelenia, "odhalila, že SIRT5 je down-regulovaný tak v ľudských tkanivách s PDAC, ako aj v myších nádoroch pankreasu".

Táto down-regulácia SIRT5 modifikuje a aktivuje enzým aspartátaminotransferázu (AST/GOT1), ktorý umožňuje nádorovým bunkám využiť viac glutamínu, čím podporuje ich rast a prežitie.

"Znížená hladina expresie SIRT5," dodáva Marco Tafani z oddelenia experimentálnej medicíny, "je tiež spojená so zníženým prežitím u pacientov s adenokarcinómom pankreatického dukta.

Vychádzajúc z týchto výsledkov a pokračovaním 20-ročného výskumu v identifikácii malých molekúl ako ligandov epigenetických cieľov bol syntetizovaný špecifický aktivátor SIRT5, ktorý pri podávaní s gemcitabínom preukázateľne znižuje rast nádoru v bunkových modeloch , v organoidoch získaných z biopsií ľudského karcinómu pankreasu a na zvieracích modeloch.

"Vyvinuli sme román" prvej molekuly "s malou molekulou, aktivátor sirtuínu 5 s názvom MC3138," uzatvára Sergio Valente z oddelenia lekárskej chémie a technológií.

Získané výsledky poskytujú potenciálnu novú stratégiu založenú na farmakologickej aktivácii SIRT5 na liečbu pacientov s rakovinou pankreasu so zníženou expresiou tohto sirtuínu.

Prečítajte si tiež:

Väčšina rakovinových typov má len smolu

Relaps-remitujúca skleróza multiplex (RRMS) u detí, EÚ schvaľuje teriflunomid

zdroj:

Univerzita La Sapienza