Каботегравир, проучване на СЗО: Проучването на мрежата за превенция на ХИВ (HPTN 084) относно безопасността и ефикасността на дългодействащото инжекционно антиретровирусно лекарство каботегравир (CAB LA) за профилактика преди експозиция (PrEP) при незаразени с ХИВ жени е спряно рано от пробния съвет за наблюдение на данните и безопасността (DSMB), тъй като резултатите показаха, че CAB LA е много ефективен за предотвратяване на придобиването на ХИВ.

Каботегравир: Дизайн на изследването

HPTN 084 включва 3,223 жени на възраст 18-45 години, които са изложени на риск от заразяване с ХИВ в 20 места в седем държави в Субсахарска Африка (Ботсвана, Кения, Малави, Южна Африка, eSwatini, Уганда и Зимбабве).

Проучването рандомизира участниците в една от двете групи:

• Рамо A - CAB LA (като интрамускулна инжекция на всеки 8 седмици) и ежедневно перорално TDF / FTC плацебо.
• Рамо Б - Ежедневно перорално TDF / FTC и интрамускулно плацебо CAB LA на всеки 8 седмици.

Каботегравир, резултати

Тридесет и осем жени в проучването са придобили ХИВ.

Четирима бяха рандомизирани в рамото с дългодействащ каботегравир, а 34 бяха рандомизирани в ежедневното, перорално рамо FTC / TDF. Това води до честота на ХИВ от 0.21% (95% CI 0.06% - 0.54%) в групата на каботегравир и 1.79% (95% CI 1.24% -2.51%) в групата на FTC / TDF.

Докато и двата метода са били много ефективни за предотвратяване на придобиването на ХИВ, дългодействащият каботегравир е бил 89% (95% CI 68-96%) по-ефективен от FTC / TDF.

Тези резултати показват, че CAB LA е значително по-ефективен за предотвратяване на придобиването на ХИВ от пероралния PrEP в анализ за намерение за лечение от това проучване.

CAB LA и FTC / TDF през устата се понасят добре и повечето нежелани събития са с лека или умерена тежест и до голяма степен балансирани между двете рамена на лечение.

Реакциите на мястото на инжектиране са били ниски и в двете групи, макар и по-високи в рамото на CAB LA, а стомашно-чревните разстройства и гаденето са по-чести в рамото на FTC / TDF.

Не е имало прекъсвания поради реакции на мястото на инжектиране или непоносимост към инжектиране и в двата рамена на проучването.

Последици от резултатите

Жените в страните, където е проведено проучването, и в Източна и Южна Африка продължават да изпитват висока честота на ХИВ.

Необходими са по-ефективни и приемливи възможности за превенция на ХИВ за жени.

Докато пероралният PrEP е много ефективен за предотвратяване на ХИВ при жени, когато се приема, както е предписано, някои жени се затрудняват да приемат дневна таблетка, а непоследователното използване на перорален PrEP намалява превантивния ефект.

Дългодействащата инжекционна форма има потенциал да подобри превантивния ефект, без да разчита на спазването на дневния перорален режим на PrEP, и да увеличи избора на превенция и приемливостта сред жените.

Един продукт с продължително действие на PrEP може да предложи по-добър избор за жени със значителен риск от ХИВ, които или не искат да приемат, или се борят с приемането на дневна таблетка.

Тези резултати не противоречат на доказателствата, които показват, че последователното използване на перорален PrEP е високо ефективно, както е показано в няколко проучвания.

Въпреки това, спазването на дневния график на дозиране е важно. Дори кратките пропуски в приемането на перорален PrEP могат да намалят защитата от придобиване на ХИВ.

Наличност на CAB LA (Cabotegravir)

След като изпитването при жени е спряно, участниците ще бъдат информирани за резултатите от изпитването и ще им бъде предоставена CAB LA.

Участниците, които са били в рамото на FTC / TDF, ще получат CAB LA, а участниците в рамото CAB LA ще могат да продължат да го получават.

Участниците, които не искат да получат CAB LA, ще получат FTC / TDF до първоначално планираното проучване.

Преди CAB LA да стане достъпна за хора извън проучването HPTN 084, резултатите от изпитването ще трябва да бъдат напълно прегледани и представени на строг регулаторен орган за одобрение.

Ще трябва да се развие CAB LA и производственият капацитет.

Има и други въпроси, свързани с безопасността и изпълнението, които трябва да бъдат разгледани преди по-широкото въвеждане.

Ще са необходими проучвания за безопасност при юноши и сред бременни и кърмещи жени и ще трябва да се обмислят проучвания с отворено разширяване (OLE), за да се разберат най-ефективните и приемливи подходи за прилагане.

Нерешени проблеми

• CAB LA за юноши
  Тъй като всички участници в проучването са на възраст 18 години или повече, свързващо проучване (HPTN084 / 01) започва да включва момичета в юношеска възраст. Това ще направи оценка на безопасността и приемливостта при 50 юноши на възраст <18 години на три места. Допълнителна информация за подходите за доставка и начините за подпомагане на приемането и продължаването могат да бъдат получени чрез проучвания на OLE.
• Безопасност по време на бременност и кърмене
  Когато през май 2018 г. беше предоставена информация относно Долутегравир (DTG), който е инхибитор на интегразата в същия клас лекарства като каботегравир, че е имало възможна връзка с дефекти на невралната тръба на плода (NTD), когато се приема перконцептуално, е изменено протокола се изисква всички жени, записани в HPTN 084, да приемат и дългодействащи обратими контрацептиви. Откакто този сигнал за безопасност беше повишен през май 2018 г., последните данни отбелязват спад в риска. Към юли 2020 г. данните показват незначителна разлика в риска от NTDs с DTG при експозиция на зачеване в сравнение с други ARVs. Мониторинг за неблагоприятни резултати за плода и бременността ще трябва да се извършва по време на ОЛЕ.
• Въпроси в реалния свят
  Къде и как може да бъде доставена CAB LA - която изисква инжекция на всеки осем седмици, корекции на изпълнението, които може да са необходими в програмите за превенция на ХИВ и здравните системи, както и проблеми с приемливостта, ще трябва да бъдат оценени и разгледани. Други оценки на изпълнението са планирани или в ход.
• Фармакокинетичната опашка - това ще бъде ли значителен риск за лекарствена резистентност?
  Инжекционният каботегравир има дълъг полуживот, поради което осигурява дългодействаща (8 седмици) защита. Той също така има дълга фармакокинетична опашка, което означава, че има откриваемо лекарство, което остава в тялото в продължение на месеци след инжектиране. Тези малки количества лекарство може да не са достатъчни, за да се предпазят от ХИВ инфекция и могат да доведат до развитие на устойчив на лекарства ХИВ след излагане през това време. По-рано е съобщено във фаза II проучване (HPTN 077) ii, че средното време до неоткриваем каботегравир е по-дълго при жените на 66.3 седмици (диапазон 17.7 до 182) в сравнение с 42.7 седмици (диапазон 20.4 до 134) при мъжете. Все още не е ясно дали тази дълга фармакокинетична опашка ще има някакъв значителен ефект върху лекарствената резистентност.
  Настоящата препоръка за участниците в изпитването HPTN 084, които прекратяват CAB LA, е да вземат FTC / TDF, за да „покрият“ тази опашка с орален режим. Това може да не е осъществимо, желано или необходимо в реални настройки. Важността на покриването на опашката с перорален PrEP и рискът от последваща резистентност към ХИВ на лекарства са въпроси, които ще трябва да бъдат разгледани и наблюдавани внимателно в бъдещи OLE проучвания.

Подобно проучване (HPTN 083) при незаразени с ХИВ мъже цисгендер, които правят секс с мъже и трансджендъри, които правят секс с мъже, също беше спряно рано от своя DSMB през май 2020 г., след като също демонстрира, че CAB LA е много ефективен за предотвратяване Придобиване на ХИВ в тази група.

Окончателният анализ демонстрира превъзходството на CAB LA в сравнение с FTC / TDF за PrEP в изследваната популация HPTN 083.

Резултатите от HPTN 084 сега означават, че CAB-LA е доказано, че е много ефективен в популациите.

Каботегравир, ключови съобщения:

Обнадеждаващо е да се научи, че дългодействащият инжекционен вариант на PrEP се е доказал като много ефективен при жените.

CAB LA има потенциал да увеличи избора и да преодолее някои от бариерите, свързани с придържането към дългосрочна употреба на биомедицинска превенция на ХИВ.

Но също така е важно да смекчим очакванията - все още има някои важни проблеми, свързани с безопасността и изпълнението, които трябва да се разгледат.

Вероятно ще мине повече от година, преди CAB LA да бъде по-широко достъпна.

Сега, след като тези резултати, показващи неговата ефективност при жените, са наред с резултатите за мъже, които правят секс с мъже и транссексуалните жени, плановете за регулаторно одобрение ще продължат напред.

Планирането на открити разширени проучвания е приоритет, за да се разберат нерешените въпроси за безопасността и подходите за прилагане за популациите, които спешно се нуждаят от ефективен избор на превенция.

Пероралното ежедневно PrEP остава ефективна опция за превенция за всеки, който е изложен на значителен риск от ХИВ, и се препоръчва от СЗО от 2015 г.

СЗО е разработила инструменти за прилагане в подкрепа на безопасното, ефективно и приемливо изпълнение.

Прочетете още:

Нови машини за тестване на ХИВ в Уганда: Африканската държава иска да изтрие вируса до 2030 г.

Прочетете статията на италиански

Източник:

Официален уебсайт на СЗО