Akrogantismus: Das Forschungsprojekt von Dr. Giampaolo Trivellin, Forscher bei Humanitas, das im März 2020 begann und dank des Gewinns des Marie Skłodowska Curie Action-Individual Fellowship 2018 und eines Stipendiums der Telethon-Stiftung (beginnend im Juni 2021) durchgeführt wurde, hat ein erreicht erste wichtige Schlussfolgerung

Wie in der am 101. Februar 23 in der Fachzeitschrift The American Journal of Human Genetics veröffentlichten Studie „Duplications disrupt chromatin architecture and rewire GPR2022-enhancer communication in X-linked acrogigantism“ dargelegt, konnte Dr. Trivellin einen Einblick in die pathologischen Mechanismen gewinnen zugrunde liegender X-chromosomaler Akrogyantismus (X-LAG).

X-LAG ist eine seltene genetische Erkrankung, die derzeit bei etwa 40 Menschen weltweit diagnostiziert wird, dh bei 10 % der Patienten mit Hypophysen-Gigantismus, einer Pathologie, die mit einer Dysfunktion der Hypophyse zusammenhängt.

Akroigantismus: was es ist

X-chromosomaler Akrogantismus wurde erstmals 2014 von Dr. Trivellins Team beschrieben und ist eine Erkrankung, die durch einen genetischen Defekt auf dem X-Chromosom verursacht wird: genauer gesagt, die Duplikation des Gens, das die Anweisungen für die Produktion des Membranrezeptors namens GPR101 enthält.

Die Duplikation von GPR101 ist mit einem Tumor der Hypophyse verbunden, der eine übermäßige Sekretion von Wachstumshormon (GH) verursacht.

Unter den verschiedenen klinischen Symptomen des Akrogantismus ist das offensichtlichste das übermäßige Körperwachstum der Patienten, die unbehandelt normalerweise eine Körpergröße von mehr als 2 Metern erreichen.

Obwohl es keine Heilung für X-LAG gibt, kann es derzeit mit einem multidisziplinären Ansatz behandelt werden, der Operation, medikamentöse Therapie und seltener Strahlentherapie umfasst.

Die Akrogigantismus-Forschungsstudie

Dr. Trivellin und sein Forschungsteam untersuchten die Rolle des GPR101-Gens und die bisher unbekannten molekularen Mechanismen, die seine ausgeprägte Expression in Hypophysentumoren verursachen.

Die Studie zeigte, dass die Ursache für seine Überexpression in einer Veränderung der Chromatindomäne liegt, in der sich das Gen befindet.

Diese Veränderung wird durch die mit der Krankheit verbundene Duplikation induziert.

Unsere DNA ist in Chromatindomänen oder TADs (topologisch assoziierte Domänen) unterteilt, die dazu dienen, die darin befindlichen Gene vom Rest des Genoms isoliert zu halten.

Diese Kompartimentierung stellt sicher, dass die Wirkung regulatorischer Elemente (Enhancer), die die Genexpression steigern, nur auf Gene beschränkt ist, die sich innerhalb derselben Chromatindomäne befinden.

Im Gegensatz zu den anderen Genen, die normalerweise zusammen mit GPR101 bei X-LAG-Patienten dupliziert werden, ist GPR101 das einzige in einer eigenen Chromatindomäne, isoliert von den anderen.

Bei Patienten kommt es durch Genduplikation zu einer Umordnung der Chromatindomänen, wodurch eine neue Chromatindomäne entsteht, in der das GPR101-Gen nicht mehr von den Enhancer-Sequenzen der anderen Gene getrennt ist, sondern nun mit diesen interagiert.

Es sind diese neuen pathologischen Wechselwirkungen, die zu der ausgeprägten Expression von GPR101 in den Tumoren der Patienten führen.

Akroigantismus, Zukunftsaussichten

Die Entdeckung dieses erstmals in der Endokrinologie durch die Studie von Dr. Trivellin beschriebenen Mechanismus eröffnet weitere Forschungsperspektiven sowohl für Erkrankungen der Hypophyse als auch für andere endokrine Störungen, die durch ähnliche pathologische Mechanismen entstehen könnten.

Zu wissen, was die Überexpression des GPR101-Rezeptors bestimmt, dem Promotor der Kaskade intrazellulärer Signale, die zur Überproduktion von Wachstumshormon führen, wird für eine neue therapeutische Perspektive für Patienten mit Gigantismus von grundlegender Bedeutung sein.

Dies ist der erste Schritt in Richtung der zukünftigen Entwicklung von Behandlungen, die bei Patienten mit Akrogigantismus spezifisch die Enhancer-Sequenzen hemmen, die mit GPR101 interagieren: Das Ausschalten der Überexpression des GPR101-Gens wird die übermäßige Sekretion von Wachstumshormon und die damit verbundenen schwächenden Symptome reduzieren.

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Quelle:

Humanitas