Akrogigantizmus: výskumný projekt Dr Giampaola Trivellina, výskumníka v Humanitas, ktorý sa začal v marci 2020 a uskutočnil sa vďaka víťazstvu akčného individuálneho štipendia Marie Skłodowskej Curie 2018 a grantu Telethon Foundation (začalo sa v júni 2021), dosiahol prvý dôležitý záver

Ako sa uvádza v štúdii „Duplikácie narúšajú architektúru chromatínu a prepájajú komunikáciu s GPR101-enhancer v X-linked acrogigantism“ uverejnenej 23. februára 2022 vo vedeckom časopise The American Journal of Human Genetics, Dr Trivellin dokázal získať prehľad o patologických mechanizmoch. základný X-viazaný akrogyantizmus (X-LAG).

X-LAG je zriedkavé genetické ochorenie, ktoré je v súčasnosti diagnostikované asi u 40 ľudí na celom svete, tj 10 % pacientov s hypofýzovým gigantizmom, patológiou spojenou s dysfunkciou hypofýzy.

Akrogigantizmus: čo to je

Akrogigantizmus viazaný na X bol prvýkrát opísaný tímom Dr. Trivellina v roku 2014 a je to stav spôsobený genetickým defektom lokalizovaným na chromozóme X: konkrétnejšie duplikáciou génu obsahujúceho pokyny na produkciu membránového receptora nazývaného GPR101.

Duplikácia GPR101 je spojená s nádorom hypofýzy, ktorý spôsobuje nadmernú sekréciu rastového hormónu (GH).

Spomedzi rôznych klinických príznakov acrogigantizmu je najzreteľnejší nadmerný telesný rast pacientov, ktorí, ak sa neliečia, zvyčajne presahujú výšku 2 metrov.

Hoci neexistuje žiadny liek na X-LAG, v súčasnosti sa dá liečiť multidisciplinárnym prístupom vrátane chirurgie, medikamentóznej terapie a zriedkavejšie rádioterapie.

Výskumná štúdia arogigantizmu

Dr. Trivellin a jeho výskumný tím skúmali úlohu génu GPR101 a molekulárne mechanizmy, ktoré spôsobujú jeho výraznú expresiu v nádoroch hypofýzy, doteraz neznáme mechanizmy.

Štúdia ukázala, že príčina jeho nadmernej expresie spočíva v zmene chromatínovej domény, v ktorej gén sídli.

Táto zmena je vyvolaná duplikáciou spojenou s ochorením.

Naša DNA je rozdelená na chromatínové domény alebo TAD (topologické asociované domény), ktoré fungujú tak, že udržiavajú gény umiestnené v nich izolované od zvyšku genómu.

Táto kompartmentalizácia zaisťuje, že pôsobenie regulačných prvkov (enhancerov), ktoré zosilňujú génovú expresiu, je obmedzené len na gény umiestnené v rovnakej chromatínovej doméne.

Na rozdiel od iných génov, ktoré sa zvyčajne duplikujú spolu s GPR101 u pacientov s X-LAG, je GPR101 jediný vo vlastnej chromatínovej doméne izolovanej od ostatných.

U pacientov dochádza k preskupeniu chromatínových domén spôsobenému duplikáciou génov, čo vedie k novej chromatínovej doméne, v ktorej gén GPR101 už nie je oddelený od zosilňovačových sekvencií iných génov, ale teraz s nimi interaguje.

Práve tieto nové patologické interakcie vedú k výraznej expresii GPR101 v nádoroch pacientov.

Akrogigantizmus, vyhliadky do budúcnosti

Objav tohto mechanizmu, ktorý po prvý raz v endokrinológii popísala štúdia Dr. Trivellina, otvára ďalšie možnosti výskumu ako pre choroby hypofýzy, tak aj pre iné endokrinné poruchy, ktoré by sa mohli vyvinúť podobnými patologickými mechanizmami.

Vedieť, čo určuje nadmernú expresiu receptora GPR101, promótora kaskády intracelulárnych signálov, ktoré vedú k nadprodukcii rastového hormónu, bude základom novej terapeutickej perspektívy pre pacientov postihnutých gigantizmom.

Toto je prvý krok smerom k budúcemu vývoju liečby, ktorá špecificky inhibuje zosilňujúce sekvencie, ktoré interagujú s GPR101 u pacientov s acrogigantizmom: vypnutie nadmernej expresie génu GPR101 zníži nadmernú sekréciu rastového hormónu a oslabujúce symptómy s tým spojené.

Prečítajte si tiež:

COVID-19 U ľudí s Downovým syndrómom: úmrtnosť až 10-krát vyššia. Štúdia ISS

Downov syndróm a COVID-19, výskum na Yalovej univerzite

Deti s Downovým syndrómom: Známky skorého rozvoja Alzheimerovej choroby v krvi

zdroj:

Humanitas