Акрогигантизъм: изследователският проект на д-р Джампаоло Тривелин, изследовател в Humanitas, започна през март 2020 г. и осъществен благодарение на спечелването на Мария Склодовска Кюри за индивидуална стипендия за действие 2018 г. и безвъзмездна помощ от Фондация Телетон (започнала през юни 2021 г.), достигна първо важно заключение

Както е посочено в проучването „Дупликациите нарушават архитектурата на хроматина и пренасочват комуникацията с усилвател на GPR101 в X-свързан акрогигантизъм“, публикувано на 23 февруари 2022 г. в научното списание The American Journal of Human Genetics, д-р Тривелин успя да получи представа за патологичните механизми в основата на Х-свързан акрогиантизъм (X-LAG).

X-LAG е рядко генетично заболяване, което в момента се диагностицира при около 40 души по света, т.е. при 10% от пациентите с хипофизен гигантизъм, патология, свързана с дисфункция на хипофизната жлеза.

Акрогигантизъм: какво е това

Х-свързаният акрогигантизъм е описан за първи път от екипа на д-р Тривелин през 2014 г. и е състояние, причинено от генетичен дефект, локализиран на Х хромозомата: по-конкретно, дублирането на гена, съдържащ инструкциите за производството на мембранния рецептор, наречен GPR101.

Дублирането на GPR101 е свързано с тумор на хипофизната жлеза, който причинява прекомерна секреция на растежен хормон (GH).

Сред различните клинични симптоми на акрогигантизъм, най-очевидният е прекомерният телесен растеж на пациентите, които, ако не се лекуват, обикновено надвишават 2 метра височина.

Въпреки че няма лечение за X-LAG, понастоящем може да се лекува с мултидисциплинарен подход, включващ хирургия, медицинска терапия и по-рядко лъчетерапия.

Изследването на акрогигантизма

Д-р Тривелин и неговият изследователски екип изследват ролята на гена GPR101 и молекулярните механизми, които причиняват изразената му експресия в тумори на хипофизата, механизми, които са били неизвестни досега.

Проучването показа, че причината за неговата свръхекспресия се крие в промяна на хроматиновия домен, в който се намира генът.

Тази промяна се предизвиква от дублирането, свързано с болестта.

Нашата ДНК е разделена на хроматинови домени или TADs (топологично свързани домейни), които функционират, за да поддържат гените, разположени в тях, изолирани от останалата част от генома.

Тази компартментализация гарантира, че действието на регулаторните елементи (подобрители), които засилват генната експресия, е ограничено само до гени, разположени в рамките на същия хроматинов домен.

За разлика от другите гени, които обикновено се дублират заедно с GPR101 при пациенти с X-LAG, GPR101 е единственият в собствен хроматинов домен, изолиран от останалите.

При пациентите има пренареждане на хроматиновите домейни, причинено от генно дублиране, което води до нов хроматинов домен, в който генът GPR101 вече не е отделен от последователностите на усилване на другите гени, а сега взаимодейства с тях.

Именно тези нови патологични взаимодействия водят до подчертана експресия на GPR101 в туморите на пациентите.

Акрогигантизъм, бъдещи перспективи

Откриването на този механизъм, описан за първи път в ендокринологията от изследването на д-р Тривелин, отваря по-нататъшни изследователски перспективи както за заболявания на хипофизната жлеза, така и за други ендокринни нарушения, които могат да се развият чрез подобни патологични механизми.

Познаването на това, което определя свръхекспресията на GPR101 рецептора, промотор на каскадата от вътреклетъчни сигнали, които водят до свръхпроизводство на растежен хормон, ще бъде от основно значение в нова терапевтична перспектива за пациенти, засегнати от гигантизъм.

Това е първата стъпка към бъдещото развитие на лечения, които специфично инхибират усилващите последователности, които взаимодействат с GPR101 при пациенти с акрогигантизъм: изключването на свръхекспресията на гена GPR101 ще намали прекомерната секреция на растежен хормон и инвалидизиращите симптоми, свързани с него.

Прочетете още:

COVID-19 при хора със синдром на Даун: Смъртност до 10 пъти по-висока. Проучване на МКС

Синдром на Даун и COVID-19, изследване в Йейлския университет

Деца със синдром на Даун: признаци на ранно развитие на Алцхаймер в кръвта

Източник:

Хуманитас