Seltene Krankheiten: Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP), eine Studie der Pennsylvania University
Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) ist eine seltene Krankheit, die durch ein ausgedehntes Knochenwachstum außerhalb des normalen Skeletts gekennzeichnet ist, das die normalen Reaktionen des Körpers selbst auf geringfügige Verletzungen verhindert
Dies führt zu einem sogenannten „zweiten Skelett“, das die Gelenkbewegung blockiert und das Atmen erschweren kann.
Neue Forschungen an Mäusen von einem Team der Perelman School of Medicine an der University of Pennsylvania zeigen jedoch, dass die Bildung von extraskelettalen Knochen möglicherweise nicht der einzige Treiber der Krankheit ist.
Eine beeinträchtigte und ineffiziente Regeneration des Muskelgewebes scheint die Tür für die Bildung unerwünschter Knochen in Bereichen zu öffnen, in denen nach Verletzungen neue Muskeln entstehen sollten.
Diese Entdeckung eröffnet die Möglichkeit, neue Therapien für FOP zu verfolgen und wurde heute in NPJ Regenerative Medicine veröffentlicht
„Obwohl wir große Fortschritte in Richtung eines besseren Verständnisses dieser Krankheit gemacht haben, zeigt diese Arbeit, wie die Grundlagenbiologie großartige Einblicke in geeignete Therapien der regenerativen Medizin liefern kann“, sagte der Hauptautor der Studie, Foteini Mourkioti, PhD, ein Assistenzprofessor für Orthopädische Chirurgie und Zell- und Zelltherapie Entwicklungsbiologie, sowie Co-Direktor des Penn Institute for Regenerative Medicine, Musculoskeletal Program.
„Aus dem Labor können wir jetzt zeigen, dass es Potenzial für einen ganz neuen Bereich von Therapien für Patienten mit dieser verheerenden Erkrankung gibt.“
Vor etwa 15 Jahren entdeckten Forscher von Penn – einschließlich der Co-Autorin dieser Studie, Eileen Shore, PhD, Professorin für orthopädische Chirurgie und Genetik und Co-Direktorin des Center for Research in FOP and Related Disorders –, dass eine Mutation in der Das ACVR1-Gen war für FOP verantwortlich.
In dieser Studie fand das Team heraus, dass die Mutation Zellen in Muskeln und Bindegewebe veränderte und Zellen innerhalb des Gewebes fehlleitete, sich wie Knochenzellen zu verhalten, was zu neuen und unnötigen Knochen außerhalb des Skeletts im Körper führte.
„Während Untersuchungen darüber, wie die FOP-Mutation die Regulation von Zellschicksal-Entscheidungen verändert, in den letzten Jahren ausgiebig fortgesetzt wurden, wurde den Auswirkungen der genetischen Mutation auf Muskeln und ihren Auswirkungen auf die Zellen, die Muskelverletzungen reparieren, wenig Aufmerksamkeit geschenkt. “, sagte Shore.
„Wir waren davon überzeugt, dass die Fortsetzung der Forschung in diesem Bereich Hinweise nicht nur zur Verhinderung einer zusätzlichen Knochenbildung, sondern auch zur Verbesserung der Muskelfunktion und -regeneration liefern könnte, wodurch FOP insgesamt neue Klarheit gebracht wird.“
Die Forscher untersuchten Muskeln von Mäusen mit der gleichen Mutation im ACVR1-Gen, die Menschen mit FOP haben
Sie konzentrierten sich auf zwei spezifische Arten von Muskelgewebe-Stammzellen: fibro-adipogenetische Vorläuferzellen (FAPs) und Muskelstammzellen (MuSCs).
Typischerweise erfordert die Reparatur von Muskelverletzungen ein sorgfältiges Gleichgewicht dieser beiden Zelltypen.
Verletztes Gewebe reagiert mit einer Expansion von FAP-Zellen, die Muskelstammzellen rekrutieren sollen, die das beschädigte Muskelgewebe regenerieren.
Nach etwa drei Tagen sterben FAPs ab, ihre Arbeit ist erledigt.
Gleichzeitig gehen MuSCs in einen reiferen, differenzierteren Zustand über, der als Muskelfaser bezeichnet wird und für die organisierte Bewegung unserer Muskeln unerlässlich ist.
Bei den Mäusen mit der ACVR1-Mutation, die Mourkioti, Shore und ihre Co-Autoren untersuchten, hatte sich die Apoptose – der Prozess, durch den FAP-Zellen im Rahmen einer ordnungsgemäßen Muskelregeneration absterben – erheblich verlangsamt, was zu einer hohen Präsenz von FAPs über die übliche hinaus führte Lebensdauer.
Dies veränderte ihr Gleichgewicht mit den MuSCs.
Das verletzte Gewebe zeigte auch eine verminderte Fähigkeit zur Reifung von Muskelstammzellen, und als Ergebnis waren die Muskelfasern bei Mäusen, die die ACVR1-Mutation trugen, erheblich kleiner als bei Mäusen ohne die Mutation.
„Die verlängerte Persistenz von erkrankten FAPs innerhalb des regenerierenden Muskels trägt zu der veränderten Muskelumgebung bei FOP bei, was die Muskelregeneration reduziert und es den überreichlich vorhandenen FAPs ermöglicht, zur Bildung von extraskelettalen Knochen beizutragen“, sagte Mourkioti.
„Dies bietet eine völlig neue Perspektive darauf, wie überschüssiger extraskelettaler Knochen gebildet wird – und wie er verhindert werden könnte.“
Die gegenwärtigen Ziele für die Behandlung von FOP konzentrieren sich auf die Verlangsamung des extraskelettalen Knochenwachstums
Diese Forschung kann eine entscheidende neue Richtung aufzeigen.
„Wir schlagen vor, dass therapeutische Interventionen die Förderung des Regenerationspotenzials der Muskeln zusammen mit der Verringerung der ektopischen Knochenbildung in Betracht ziehen sollten“, schrieben Shore und Mourkioti.
„Indem sowohl Stammzellpopulationen als auch ihre Rolle bei der Entstehung von FOP angesprochen werden, besteht die Möglichkeit stark verbesserter Therapien.“
Diese Studie wurde vom National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (R01-AR041916-15S1, F31-AR069982), den National Institutes of Health (R01-AR071399, NIH P30-AR069619) und der International Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Association unterstützt (IFOPA).
Weitere Autoren der Studie sind Alexandra Stanley, Elisia Tichy, Jacob Kocan und Douglas Roberts.
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