Doenças hereditárias: doença de Fabry (ou Anderson-Fabry)

By Cristiano antonino On 30 de maio de 2023

Doença hereditária grave causada por uma mutação no gene GLA, a doença de Fabry é caracterizada pelo acúmulo de esfingolipídeos nos lisossomos

Vesículas microscópicas preenchidas com enzimas líticas para processar substâncias orgânicas, os lisossomos são responsáveis por isolar as enzimas com atividade lítica do resto da célula, que poderiam atacá-la e destruí-la.

Também chamada de doença de Anderson-Fabry, angioceratoma difuso e deficiência de alfa-galactosidase A, a doença de Fabry geralmente se manifesta na infância com dor e aparecimento de manchas avermelhadas (principalmente nas coxas e virilhas), e então progride para afetar o coração, o sistema nervoso , rins e vasos sanguíneos.

A expectativa de vida média dos pacientes é de 40 anos, mas, graças aos tratamentos disponíveis hoje, é possível que os pacientes vivam mais.

O prognóstico é tanto melhor quanto mais precocemente for instituído o tratamento.

Na maioria dos casos, isso consiste na administração da enzima alfa-galactosidase, mas às vezes pode exigir diálise ou transplante de rim.

Das doenças de depósito lisossômico, a doença de Fabry é a mais comum.

Estima-se que afete 1 em 80,000 pessoas, mas considerando os casos de início tardio, a incidência é de cerca de 1/30,000.

O que é a doença de Fabry?

A doença de Fabry é uma doença genética rara e grave.

Ocorre quando o gene GLA (localizado no cromossomo X) sofre uma alteração que prejudica sua função.

O gene GLA produz a enzima alfa-galactosidase A, essencial para a lise da globotriaosilceramida.

Se isso não funcionar como deveria, as moléculas a montante do processo se acumulam dentro dos lisossomos, danificando as células.

A pessoa manifesta sintomas neurológicos, dermatológicos, oculares, gastrointestinais, cerebrovasculares, renais e cardíacos.

A doença de Fabry pertence ao grupo, compreendendo cerca de cinquenta expoentes, das doenças de depósito lisossômico.

Em cada uma dessas doenças, os lisossomos não funcionam adequadamente por diferentes razões.

A doença de Fabry subjacente é uma mutação no gene GLA, localizado no cromossomo sexual X

Este gene é necessário para a produção da enzima alfa-galactosidase A, necessária para quebrar a globotriaosilceramida em moléculas mais simples.

Em pacientes que sofrem da doença de Fabry, a produção de alfa-galactosidase A é menor.

Como resultado, as moléculas de globotriaosilceramida não decompostas se acumulam nos lisossomos e as células sofrem.

As células mais afetadas são as dos vasos sanguíneos, rins, coração e sistema nervoso.

A doença é hereditária.

Especificamente, é uma doença hereditária recessiva ligada ao cromossomo X.

Isso significa que, para que os sintomas mais graves ocorram, todos os cromossomos X de todas as células devem conter o gene GLA mutado.

Assim, se a mutação afetar apenas um cromossomo (no caso de dois, ou seja, nas mulheres), a pessoa não apresenta sintomas graves, mas é um portador saudável da doença.

Ocorre a chamada 'compensação': o cromossomo X saudável compensa o cromossomo X mutante.

Se uma portadora saudável tiver um filho de um homem saudável, a criança do sexo masculino tem 50% de chance de nascer doente, já que nos sujeitos do sexo masculino (que possuem apenas um cromossomo X) o mecanismo de compensação não ocorre.

Para uma mulher nascer doente, ela deve ser filha de um portador saudável e de um homem doente. Portanto, a doença de Fabry é uma doença predominantemente masculina.

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Os sintomas

A doença de Fabry geralmente se manifesta nos primeiros anos de vida, mas os sintomas são leves e vagos (por isso quase sempre é diagnosticado quando os sintomas pioram).

Os sintomas típicos da doença são:

dor gastrointestinal, devido a um mau funcionamento dos vasos sanguíneos;
dor nas mãos e nos pés (acroparestesia), provavelmente causada por danos aos nervos periféricos: os dedos, solas dos pés e palmas das mãos ficam doloridos;
manchas escuras na pele (angioqueratomas): formações vasculares pequenas, assintomáticas, em forma de cúpula, vermelho-azuladas-negras que afetam mais de 80% dos pacientes e se concentram na região pélvica;
diarreia crónica, que pode ocorrer até 12 vezes por dia e é frequentemente acompanhada de cãibras na parte inferior do abdómen, alternando com períodos de obstipação
náusea pós-prandial;
sensação de saciedade e peso durante as refeições;
problemas renais, que geralmente começam na infância com proteinúria (quantidades anormais de proteína na urina) e microalbuminúria (presença de albumina na urina). Se não forem tratados prontamente, esses problemas podem levar à insuficiência renal crônica que, em estágio avançado, só pode ser resolvida com diálise ou transplante renal;
problemas auditivos, desde zumbido (zumbido intermediário de alta frequência) até surdez
tontura;
opacidade da córnea (ou córnea verticillata), depósitos intraepiteliais da córnea de partículas lipídicas marrom-amareladas que não prejudicam a visão;
anidrose (incapacidade de secretar suor) ou hipoidrose (redução da quantidade de suor produzido);
problemas cardíacos, desde arritmias cardíacas e ventriculares até hipertrofia ventricular esquerda e cardiomiopatia restritiva e aumento do coração.

A doença de Fabry, especialmente se não for detectada a tempo, pode causar sérias consequências aos órgãos internos

Diagnóstico

Sendo uma doença genética hereditária, a Doença de Fabry não pode ser diagnosticada sem um histórico familiar preciso: de fato, é possível que vários membros da família sofram dela.

A triagem pode ser realizada simplesmente coletando uma amostra de sangue, conforme prescrito por um médico.

Desta forma, os familiares nos quais o gene 'defeituoso' está presente, mas que não apresentam sintomas, serão constantemente monitorados, enquanto aqueles que já desenvolveram sintomas podem ser tratados imediatamente.

O diagnóstico real da doença de Fabry é feito por meio de um exame de sangue para verificar os níveis de atividade da enzima alfa-galactosidase (alfa-GAL), que são muito baixos em pessoas que sofrem da doença.

Outro exame importante é o teste genético para verificar a presença da mutação no gene GLA no cromossomo X.

Terapia

A terapia para a doença de Fabry é a terapia de reposição enzimática: o paciente recebe uma cópia da enzima alfa-galactosidase A, criada em laboratório.

Desta forma, as funções da enzima são vicariadas pela enzima exógena.

Até o momento, a cura da doença não é possível; a mutação do gene GLA é permanente, mas com a terapia certa, os sintomas podem ser reduzidos e a expectativa de vida estendida.

O prognóstico é agora de 58.2 anos para homens e 75.4 para mulheres (em comparação com 74.7 e 80 para indivíduos saudáveis).

Os medicamentos mais usados são:

Fabrazyme, uma solução administrada por gotejamento cujo princípio ativo é a agalsidase beta;
Replagal, uma solução para perfusão contendo a substância ativa agalsidase alfa;
Galafold, um medicamento em cápsula reservado para pacientes com mais de 16 anos.

O médico pode então prescrever, dependendo dos sintomas apresentados, analgésicos, medicamentos para distúrbios gastrointestinais, anticoagulantes, medicamentos para hipertensão, medicamentos para regular os batimentos cardíacos e – nos casos mais graves – diálise.

fonte

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