Tăng cholesterol máu gia đình: nó là gì và cách điều trị nó
Tăng cholesterol máu gia đình, một bệnh di truyền hiếm gặp gây ra hậu quả nghiêm trọng về sức khỏe (ví dụ như đau tim và đột quỵ) cần có các biện pháp ngăn chặn thích hợp với thuốc thích hợp và lối sống phù hợp.
Tăng cholesterol máu có nghĩa là gì? Và gia đình có nghĩa là gì?
Tăng cholesterol máu là một tình trạng lâm sàng đặc trưng bởi lượng cholesterol trong máu quá cao.
Cholesterol là một thành phần của lipid, thường được dùng trong chế độ ăn uống nhưng cũng có thể được sản xuất bởi cơ thể.
Cholesterol rất quan trọng đối với sự sống vì nó được sử dụng để hình thành màng tế bào (đảm bảo chức năng của chúng), bảo vệ tế bào thần kinh và dây thần kinh sọ não.
Cholesterol cũng được sử dụng để tổng hợp các phân tử khác, ba trong số đó là axit mật (quan trọng cho quá trình tiêu hóa), một số hormone và Vitamin D.
Chỉ khi có mặt trên những yêu cầu này, nó mới có thể gây ra thiệt hại nghiêm trọng.
Trong trường hợp tăng cholesterol máu, cholesterol tích tụ trong máu dưới dạng lipoprotein nhẹ (LDL), tập hợp cụ thể của chất béo và protein, còn được gọi là “cholesterol xấu” thúc đẩy sự hình thành các mảng trong thành động mạch (mảng xơ vữa động mạch).
Điều này xảy ra khi bệnh nhân có lượng cholesterol cao đến mức không thể đào thải nó qua cơ chế sinh lý của gan.
Sự tích tụ của LDL trong máu cuối cùng dẫn đến sự hình thành mảng xơ vữa (một vật lý cản trở lưu lượng máu bình thường) có thể dẫn đến những hậu quả nghiêm trọng hơn như đau thắt ngực, đau tim, đột quỵ, nhưng cũng có thể xảy ra ở các cơ quan khác như não, thận, phổi và gan.
Tăng cholesterol máu quen thuộc khi truyền sang con
Điều này là do sự sửa đổi của một gen chứa thông tin để tạo ra một protein gan, thụ thể LDLR (LDLR), nhận biết LDL, loại bỏ nó khỏi dòng máu và vận chuyển nó đến các tế bào gan, sau đó loại bỏ nó. Sự thay đổi gen này gây ra sự tích tụ LDL trong máu.
Cho đến nay, có hơn 600 thay đổi được biết đến trong gen LDL gây tăng cholesterol máu gia đình.
Ngoài ra, những người mắc chứng rối loạn này có thể mang lại những thay đổi trong các gen khác có liên quan đến chuyển hóa lipoprotein như gen APOB (apoprotein B trong LDL) và gen PCSK9 (một protein làm suy giảm các thụ thể LDL).
Mặc dù người ta biết rằng sự tích tụ cholesterol có thể gây hại, nhưng người ta ước tính rằng có tới một phần ba các cơn đau tim xảy ra trước tuổi 40 là do tăng cholesterol máu gia đình không được chẩn đoán hoặc điều trị không thích hợp.
Phổ biến hơn là tăng cholesterol máu đa yếu tố gây ra bởi các yếu tố môi trường (chế độ ăn nhiều chất béo, đặc biệt nếu kết hợp với ít hoạt động thể chất) ngay cả khi có yếu tố di truyền khuynh hướng.
Các dạng tăng cholesterol máu gia đình biểu hiện chính nó
Bệnh này có thể biểu hiện dưới 2 dạng khác nhau: dạng ít nghiêm trọng hơn (dị hợp tử, cứ 1 cá thể thì có 500 trường hợp) và dạng nghiêm trọng hơn (dạng đồng hợp tử, cứ 1 cá thể thì có 1,000,000 trường hợp) 1,2.
Thể dị hợp tử thường không có triệu chứng và chỉ được chẩn đoán dựa trên nồng độ cholesterol trong máu.
Gan phải vật lộn để loại bỏ LDL vì các thụ thể LDL được sản xuất với số lượng không đủ, dẫn đến nồng độ trong máu tăng gấp 2 hoặc 3 lần so với giá trị bình thường.
Dạng này có thể dẫn đến tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch khi trưởng thành.
Dạng đồng hợp tử được đặc trưng bởi sự khởi phát của bệnh tim mạch ngay cả khi còn trẻ và sự hiện diện của các chất béo tích tụ đặc trưng như xanthomas (nốt vàng trên đốt ngón tay và gân Achilles) và xanthelasma (mảng màu vàng trên mí mắt và xung quanh đôi mắt).
Khiếm khuyết di truyền được di truyền từ cả cha lẫn mẹ và nguy cơ bị đau tim nếu không điều trị đã có ở khoảng 15-20 tuổi.
Trên thực tế, trong tình trạng này, gan không thể chuyển hóa các lipoprotein còn lại trong máu, sau đó tích tụ dẫn đến các rối loạn chức năng được mô tả ở trên và tạo ra một tình huống không tương thích với cuộc sống.
Khả năng lây truyền bệnh cho trẻ là bao nhiêu?
Vì mỗi người chúng ta đều có hai bản sao của mỗi gen, mỗi gen được thừa hưởng từ cha mẹ, chúng ta sẽ có dạng dị hợp tử khi thừa hưởng một bản sao bị thay đổi và một bản sao khỏe mạnh.
Ngược lại, chúng ta sẽ có dạng đồng hợp tử nếu thừa hưởng cả hai bản sao của gen bệnh từ cả bố và mẹ. Phải nói rằng dạng này rất hiếm vì nó chỉ xảy ra khi cả bố và mẹ đều có gen gây bệnh và do đó mỗi người trong số họ có thể truyền một bản sao của cùng một gen bị thay đổi.
Tăng cholesterol máu gia đình được gọi là bệnh lý dị hợp tử bao gồm trong một số trường hợp hiếm hoi, trong đó hai loại biến đổi gen khác nhau được di truyền, một loại từ cha mẹ.
Trẻ em có nguy cơ mắc bệnh phải được chẩn đoán và điều trị sớm. Ngày nay, người ta có thể chẩn đoán căn bệnh này thông qua các xét nghiệm di truyền để tìm các lỗi (thay đổi gen) trên các gen LDLR, ApoB và PCSK9.
Do đó chỉ có các dạng tăng cholesterol máu gia đình là có thể lây truyền.
Tuy nhiên, các dạng đa yếu tố xảy ra chủ yếu do lối sống không đúng (tích tụ cholesterol trong chế độ ăn uống), cũng có thể được đặc trưng bởi một khuynh hướng di truyền.
Trên thực tế, những đối tượng này có thể bị thiếu hụt gen làm ảnh hưởng đến khả năng cơ thể bù đắp đầy đủ lượng lipid dư thừa trong chế độ ăn.
Ví dụ, khi gan bị bão hòa với cholesterol trong thức ăn, việc sản xuất các thụ thể thu nhận LDL lưu thông trong máu có thể bị ức chế.
Một tình huống rất giống với tình huống xảy ra trong gia đình tăng cholesterol máu mặc dù ít nghiêm trọng hơn.
Trong trường hợp này, nồng độ cholesterol toàn phần trong máu trên mức bình thường và thường nằm trong khoảng 240 - 350 mg / dl so với mức bình thường được quy định khoảng 200 - 240 mg / dl.
Một sự tò mò: căn bệnh này có thể đã được lưu truyền qua nhiều thế kỷ
Quan sát kỹ bức tranh nổi tiếng về nàng Mona Lisa cho thấy có khả năng nàng Mona Lisa lúc nhỏ đã mắc chứng tăng cholesterol máu gia đình.
Trên thực tế, Leonardo cũng mô tả một cách trung thực các mô mỡ điển hình trên bàn tay và gần mắt (ngày nay được gọi là xanthomas và xanthelasma) cho thấy sự hiện diện của bệnh lý một cách chắc chắn.
Nếu điều này là đúng, chứng tỏ rằng tăng cholesterol máu gia đình là một căn bệnh được bảo tồn qua nhiều thế kỷ (một trường hợp được ghi nhận sớm nhất là vào năm 1500).
Những khả năng để điều trị bệnh này ngày nay là gì?
Khả năng chữa khỏi bệnh phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của nó. Ngoài ra, các yếu tố nguy cơ (chế độ ăn uống, hút thuốc, tuổi tác, gia đình và tiền sử cá nhân về tăng cholesterol máu, sự hiện diện của các bệnh khác) có thể làm trầm trọng thêm tình hình bệnh tổng thể.
Để điều trị tăng cholesterol máu gia đình có thể sử dụng các loại thuốc thế hệ mới, nhưng đồng thời cần phải có biện pháp điều chỉnh lối sống phù hợp.
Trong trường hợp mức độ nghiêm trọng trung bình (tăng cholesterol máu gia đình dị hợp tử), điều trị bằng thuốc dựa trên statin (thuốc ức chế tổng hợp cholesterol gây tăng tổng hợp thụ thể LDLR) và kết hợp với ezetimibe (thuốc ức chế hấp thu cholesterol) hoặc thuốc ức chế PCSK9 (tức là thuốc ức chế protein PCSK9 có vai trò phá hủy các thụ thể gan bắt giữ LDLR) cải thiện hoạt động của bản sao khỏe mạnh của gen LDLR và làm giảm sự tích tụ cholesterol trong máu.
Gần đây cũng được phê duyệt là axit bempedoic, một loại thuốc hoạt động ở gan bằng cách ức chế enzym ATP citrate lyase, một phân tử tham gia vào quá trình tổng hợp cholesterol nội sinh.
Cơ chế hoạt động này cho phép chúng ta tác động vào lượng cholesterol được tạo ra, hoạt động ngược dòng từ vị trí tác động của statin, và kích thích sự biểu hiện của các thụ thể LDL để bù đắp cho sự tổng hợp bị giảm.
Không giống như statin, axit bempedoic không hoạt động trong cơ xương, làm giảm khả năng xảy ra các biến cố không mong muốn điển hình của statin.
Thuốc này cũng có thể được kết hợp với ezetimibe với những tác dụng thuận lợi.
Tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử cho đến gần đây được coi là một căn bệnh nan y.
Liệu pháp dựa trên statin không hiệu quả trong bệnh lý này. Trên thực tế, các statin hoạt động theo cơ chế dẫn đến sản xuất cholesterol nội sinh không thể kích thích sự tổng hợp các thụ thể LDL.
Để loại bỏ cholesterol LDL ra khỏi cơ thể của những bệnh nhân này, plasmapheresis, một kỹ thuật cho phép lọc máu bằng cách loại bỏ chất béo, tương tự như những gì được thực hiện với lọc máu khi thận không hoạt động.
Tuy nhiên, đây là một thủ thuật xâm lấn có tác động tiêu cực đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.
Nghiên cứu mới nhất về tăng cholesterol máu gia đình
Trong những năm gần đây, nghiên cứu đã dẫn đến sự phát triển của các loại thuốc đặc biệt cho dạng tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử, giúp cải thiện đáng kể kỳ vọng và chất lượng cuộc sống của những bệnh nhân mắc bệnh này.
Ví dụ, thuốc lomitapide (dùng đường uống) dẫn đến mức LDL-cholesterol trong huyết tương thấp hơn rõ rệt ở những bệnh nhân này.
Lomitapide ức chế một protein vận chuyển triglycerid ở microsome (MTP) cho phép kết hợp các lipid này cùng với apoprotein B100 trong các VLDL sơ khai.
Kết quả là apoprotein B100 và LDL bị giảm ngay cả ở những bệnh nhân mà bệnh đã gây ra sự vắng mặt hoàn toàn của thụ thể LDL.
Một loại thuốc thế hệ mới khác là mipomersen, một oligonucleotide antisense có khả năng phân giải các apoprotein B100 tham gia vào quá trình hình thành LDL, do đó làm giảm số lượng apoprotein sau này.
Evolocumab và alirocumab là hai kháng thể đơn dòng ức chế hoạt động của protein PCSK9 trong máu.
Tuy nhiên, để hai loại thuốc này phát huy tác dụng, ít nhất một phần nhỏ các thụ thể LDL phải có mặt và hoạt động.
Trong số các loại thuốc vẫn đang được phát triển lâm sàng có bao gồm một loại thuốc sinh học (cái gọi là siRNA) ngăn chặn quá trình phiên mã và tổng hợp DNA của protein PCSK9 trong gan.
Các kết quả khả quan gần đây đã đạt được với evinacumab, một chất ức chế kháng thể đơn dòng của protein tương tự-angiopoietin 3 (ANGPTL3), một phân tử được tổng hợp bởi gan có vai trò là tăng mức cholesterol-LLDL và chất béo trung tính ngăn ngừa sự thoái hóa của chúng.
Thuốc mới này cũng đã cho thấy hiệu quả ở những bệnh nhân mà thụ thể LDL không hoạt động3,4.
Gần đây, một số nỗ lực cũng đã được thực hiện để tìm hiểu xem liệu pháp gen, với việc đưa gen khỏe mạnh vào DNA của bệnh nhân, có thể hoạt động hay không5.
Từ danh sách các liệu pháp điều trị tăng cholesterol máu gia đình này, có thể hiểu có bao nhiêu nghiên cứu đang được thực hiện để cung cấp giải pháp cho những bệnh nhân, mặc dù hiếm gặp, mắc căn bệnh nghiêm trọng này, giảm nguy cơ hậu quả tử vong.
Tuy nhiên, như mọi khi xảy ra với các loại thuốc mới, nên thận trọng khi sử dụng lâu dài vì kiến thức về các tác dụng phụ có thể xảy ra của chúng sẽ chỉ rõ ràng hơn khi có kinh nghiệm (cảnh giác dược), vì vậy việc sử dụng chúng trong nhi khoa nên được đánh giá cẩn thận, tất nhiên với mục đích cuối cùng là cung cấp cho những bệnh nhân “nhỏ bé” này khả năng có một cuộc sống “bình thường”.
Tham khảo thư mục và địa điểm cho bài báo về tăng cholesterol máu gia đình
1 Hướng dẫn ESC / EAS 2019 về quản lý rối loạn lipid máu: Điều chỉnh lipid để giảm nguy cơ tim mạch. Tác giả / Thành viên Nhóm đặc nhiệm; Ủy ban Hướng dẫn Thực hành ESC (CPG); Hiệp hội Tim mạch Quốc gia ESC. Xơ vữa động mạch. Tháng 2019 năm 290; 140: 205-10.1016. doi: 2019.08.014 / j.atheros vữa.XNUMX.
2 Rối loạn lipid máu hiếm gặp, từ kiểu hình đến kiểu gen đến cách quản lý: tuyên bố đồng thuận của lực lượng đặc nhiệm Hiệp hội Xơ vữa động mạch Châu Âu. Hegele RA, Borén J, Ginsberg HN, Arca M, Averna M, Binder CJ, Calabresi L, Chapman MJ, Cuchel M, von Eckardstein A, Frikke-Schmidt R, Gaudet D, Hovingh GK, Kronenberg F, Lütjohann D, Parhofer KG , Raal FJ, Ray KK, Remaley AT, Stock JK, Stroes ES, Tokgözoğlu L, Catapano AL. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Jan; 8 (1): 50-67. doi: 10.1016 / S2213-8587 (19) 30264-5.
3 Lipoprotein (a) Giảm sự ngưng kết từ Lipoprotein đến Cách tiếp cận Antisense Oligonucleotide. Greco MF, Sirtori CR, Corsini A, Ezhov M, Sampietro T, Ruscica MJ Clin Med. 2020 Ngày 3 tháng 9; 7 (2103): 10.3390. doi: 9072103 / jcmXNUMX.
4 Liệu pháp Giảm LDL-Cholesterol. Pirillo A, Norata GD, Catapano AL.Handb Exp Pharmacol. 2020 ngày 30 tháng 10.1007. doi: 164 / 2020_361_XNUMX.
5 Tổng quan về các liệu pháp dựa trên gen và tế bào cho bệnh tăng cholesterol máu gia đình. Hajighasemi S, Mahdavi Gorabi A, Bianconi V, Pirro M, Banach M, Ahmadi Tafti H, Reiner Ž, Sahebkar A.Pharmacol Res. Tháng 2019 năm 143; 119: 132-10.1016. doi: 2019.03.016 / j.phrs.XNUMX.