Porodična hiperholesterolemija: šta je to i kako se liječiti
Porodična hiperholesterolemija, rijetka genetska bolest koja uzrokuje ozbiljne zdravstvene posljedice (npr. Srčani udar i moždani udar) koje zahtijevaju odgovarajuće mjere suzbijanja uz odgovarajuće lijekove i odgovarajući način života.
Šta znači hiperholesterolemija? A šta znači porodično?
Hiperholesterolemija je kliničko stanje koje karakteriše prekomjerni holesterol u krvi.
Holesterol je komponenta lipida, koja se obično uzima s prehranom, ali koju tijelo također može proizvesti.
Holesterol je vrlo važan za život jer se koristi za stvaranje ćelijskih membrana (kako bi se osigurala njihova funkcija), štiti neurone i kranijalne živce.
Holesterol se koristi i za sintezu drugih molekula, od kojih su tri žučne kiseline (važne za probavu), neki hormoni i vitamin D.
Samo ako je prisutan iznad ovih zahtjeva, može prouzročiti ozbiljnu štetu.
U slučaju hiperholesterolemije, holesterol se akumulira u krvi u obliku lakih lipoproteina (LDL), određenih agregata masti i proteina, koji se nazivaju i „lošim holesterolom” koji pospješuju stvaranje plakova u zidu arterije (aterosklerotični plakovi).
To se događa kada pacijenti imaju tako visok nivo holesterola da ga ne mogu eliminirati kroz fiziološke mehanizme jetre.
Akumulacija LDL u krvi na kraju dovodi do stvaranja ateroma (fizička zapreka normalnom protoku krvi) što može dovesti do ozbiljnijih posljedica poput angine, srčanog udara, moždanog udara, ali i u drugim organima poput mozga, bubrega, pluća i same jetre.
Hiperholesterolemija je poznata kada se prenosi na potomstvo
To je posljedica modifikacija gena koji sadrži informacije kako bi se stvorio protein jetre, LDLR (LDLR) receptor, koji prepoznaje LDL, uklanja ga iz krvotoka i transportira u ćelije jetre, koje ga zatim uklanjaju. Ova promjena gena uzrokuje nakupljanje LDL u krvi.
Do danas je poznato više od 600 promjena u LDL genu koje uzrokuju porodičnu hiperholesterolemiju.
Takođe, ljudi s ovim poremećajem mogu donijeti promjene u drugim genima koji su uključeni u metabolizam lipoproteina, poput APOB gena (apoprotein B u LDL) i gena PCSK9 (protein koji razgrađuje LDL receptore).
Iako je poznato da akumulacija holesterola može biti štetna, procjenjuje se da je do jedne trećine srčanih udara koji su se dogodili prije 40. godine posljedica nedijagnosticirane ili neprimjereno liječene porodične hiperholesterolemije.
Češća je multifaktorska hiperholesterolemija uzrokovana faktorima okoline (prehrana bogata mastima, posebno ako je povezana sa fizičkom neaktivnošću), čak i u prisustvu predisponirajućih genetskih faktora.
Oblici u kojima se manifestuje porodična hiperholesterolemija
Ova se bolest može predstaviti u 2 različita oblika: manje ozbiljnom (heterozigotnom, 1 slučaj na 500 jedinki) i ozbiljnijim (homozigotnim, 1 slučaj na 1,000,000 jedinki) 1,2.
Heterozigotni oblik je često asimptomatski i dijagnosticira se samo na osnovu nivoa holesterola u krvi.
Jetra se bori da eliminira LDL, jer se LDL receptori proizvode u nedovoljnom broju, što rezultira dvostrukim ili trostrukim povećanjem nivoa krvi u odnosu na normalne vrijednosti.
Ovaj oblik može dovesti do povećanog rizika od kardiovaskularnih bolesti u odrasloj dobi.
Homozigotni oblik karakterizira pojava kardiovaskularnih bolesti čak i u mladosti i prisustvo karakterističnih nakupina masti poput ksantoma (žućkasti čvorići na zglobovima ruku i Ahilove tetive) i ksantelazma (žućkaste pločice na kapcima i oko oči).
Genetski defekt nasljeđuje se od oba roditelja, a rizik od srčanog udara u nedostatku terapije uočava se već oko 15-20 godina.
Zapravo, u ovom stanju jetra ne uspijeva metabolizirati lipoproteine koji ostaju u krvi, a koji se potom akumuliraju što dovodi do gore opisanih disfunkcija i stvara situaciju nespojivu sa životom.
Kakve su šanse za prijenos bolesti na djecu?
Budući da svako od nas ima dvije kopije svakog gena, od kojih je svaka naslijeđena od roditelja, imat ćemo heterozigotni oblik kada naslijedimo jednu izmijenjenu i jednu zdravu kopiju.
Suprotno tome, imat ćemo homozigotni oblik ako obje kopije naslijedimo od oba roditelja. Mora se reći da je ovaj oblik vrlo rijedak, jer se javlja samo kada oba roditelja imaju gen koji uzrokuje bolest i stoga svaki od njih može prenijeti kopiju iste promjene gena.
Porodična hiperholesterolemija naziva se heterozigotna patologija sastavljena u rijetkim slučajevima u kojima se nasljeđuju dvije različite vrste izmjena gena, po jedna od svakog roditelja.
Djeca kojima prijeti razvoj bolesti moraju se rano dijagnosticirati i liječiti. Danas je moguće dijagnosticirati bolest genetskim testovima koji traže greške (promjene gena) na genima LDLR, ApoB i PCSK9.
Stoga su prenosivi samo oblici porodične hiperholesterolemije.
Međutim, multifaktorski oblici koji se javljaju uglavnom zbog nepravilnog načina života (akumulacija holesterola prehranom), također mogu biti okarakterizirani genetskom predispozicijom.
U stvari, kod ovih ispitanika mogu postojati genetski deficiti koji ugrožavaju sposobnost tijela da adekvatno nadoknadi višak lipida u prehrani.
Na primjer, kada je jetra zasićena holesterolom uzetim s hranom, proizvodnja receptora koji hvataju LDL koji cirkulira u krvi može biti suzbijena.
Situacija je vrlo slična situaciji koja se javlja tokom porodične hiperholesterolemije, iako manje ozbiljna.
U ovom slučaju, koncentracija ukupnog holesterola u krvi je iznad normalne i obično je između 240 i 350 mg / dl u odnosu na normalnu koja je uobičajeno postavljena na oko 200 - 240 mg / dl.
Zanimljivost: ova bolest se možda prenosila stoljećima
Pažljivo promatranje poznate slike Mona Lise pokazuje mogućnost da je Mona Lisa već u mladosti patila od porodične hiperholesterolemije.
Zapravo, Leonardo također vjerno prikazuje tipične naslage masti na rukama i u blizini očiju (danas poznate kao ksantomi i ksantelazma) koje sa sigurnošću ukazuju na prisustvo patologije.
Ako je ovo istina, pokazuje se da je porodična hiperholesterolemija bolest koja se očuvala stoljećima (slučaj dokumentiran već 1500).
Koje su mogućnosti za liječenje ove bolesti danas?
Mogućnost izlječenja bolesti ovisi o njenoj težini. Takođe, faktori rizika (prehrana, pušenje, starost, porodica i lična istorija hiperholesterolemije, prisustvo drugih bolesti) mogu pogoršati ukupnu sliku bolesti.
Za liječenje porodične hiperholesterolemije mogu se koristiti lijekovi nove generacije, ali u isto vrijeme potrebno je djelovati s odgovarajućom promjenom načina života.
U slučajevima srednje težine (heterozigotna porodična hiperholesterolemija), terapija lijekovima zasnovana na statinima (inhibitori sinteze holesterola koji induciraju povećanu sintezu LDLR receptora) i kombinacija sa ezetimibom (inhibitori apsorpcije holesterola) ili PCSK9 (tj. Inhibitori proteina PCSK9 čija je uloga da uništavaju jetrene receptore koji hvataju LDLR) poboljšava aktivnost zdrave kopije gena LDLR i smanjuje akumulaciju holesterola u krvi.
Nedavno je odobrena i bempedojska kiselina, lijek koji djeluje u jetri inhibirajući enzim ATP citrat liazu, molekulu koja je uključena u proces endogene sinteze holesterola.
Ovaj mehanizam djelovanja omogućava nam da djelujemo na količinu proizvedenog holesterola, djelujući uzvodno od mjesta djelovanja statina, i da stimuliramo ekspresiju LDL receptora kako bi nadoknadili smanjenu sintezu.
Za razliku od statina, bempedojska kiselina nije aktivna u skeletnim mišićima, što smanjuje mogućnost pojave neželjenih događaja tipičnih za statine.
Ovaj lijek se također može povezati s ezetimibom sa povoljnim učincima.
Homozigotna porodična hiperholesterolemija donedavno se smatrala neizlječivom bolešću.
Terapija na bazi statina nije efikasna u ovoj patologiji. U stvari, statini koji djeluju na mehanizme koji dovode do stvaranja endogenog holesterola ne mogu stimulirati sintezu LDL receptora.
Da bi se eliminirao LDL holesterol iz tijela ovih pacijenata, plazmafereza, tehnika koja omogućava filtriranje krvi uklanjanjem masti, slično onome što se radi s dijalizom kada bubrezi ne rade.
Međutim, ovo je invazivni postupak s negativnim utjecajem na kvalitetu života pacijenata.
Najnovije istraživanje porodične hiperholesterolemije
Posljednjih godina istraživanja su dovela do razvoja specifičnih lijekova i za homozigotni oblik porodične hiperholesterolemije, uvelike poboljšavajući očekivanja i kvalitet života pacijenata koji pate od nje.
Na primjer, lijek lomitapid (uzet oralno) dovodi do znatno nižih nivoa LDL-holesterola u plazmi kod ovih pacijenata.
Lomitapid inhibira mikrosomski transportni protein triglicerida (MTP) koji omogućava ugradnju ovih lipida zajedno sa apoproteinom B100 u novonastale VLDL.
Kao rezultat, apoprotein B100 i LDL su smanjeni čak i kod pacijenata kod kojih je bolest uzrokovala potpuno odsustvo LDL receptora.
Još jedan lijek nove generacije je mipomersen, antisense oligonukleotid koji je sposoban razgraditi B100 apoproteine koji sudjeluju u stvaranju LDL-a, smanjujući tako njihov broj.
Evolokumab i alirokumab su dva monoklonska antitela koja inhibiraju aktivnost proteina PCSK9 u krvi.
Međutim, da bi ova dva lijeka stupila na snagu, barem mali dio LDL receptora mora biti prisutan i funkcionirati.
Među lijekovima koji su još u kliničkom razvoju je uključivanje biološkog lijeka (tzv. SiRNA) koji blokira transkripciju DNK i sintezu proteina PCSK9 u jetri.
Pozitivni rezultati nedavno su postignuti s evinakumabom, inhibitorom monoklonskih antitijela proteina sličnog angiopoietinu 3 (ANGPTL3), molekulom koju sintetiše jetra čija je uloga povećati nivo holesterola-LLDL i triglicerida sprečavajući njihovu razgradnju.
Ovaj novi lijek također je pokazao efikasnost kod pacijenata kod kojih LDL receptor ne funkcionira3,4.
Nedavno su učinjeni i neki pokušaji da se shvati može li genska terapija uvođenjem zdravog gena u DNK pacijenta uspjeti5.
Iz ovog popisa mogućih terapija porodične hiperholesterolemije moguće je razumjeti koliko se istraživanja provodi kako bi se pronašla rješenja za ove pacijente koji su, iako rijetki, pogođeni ovom ozbiljnom bolešću, smanjujući rizik od smrtnih posljedica.
Međutim, kao što se uvijek događa s novim lijekovima, dobro je upozoriti na njihovu kroničnu upotrebu, jer će znanje o njihovim mogućim nuspojavama biti jasnije samo s iskustvom (farmakovigilanca), pa njihovu primjenu u pedijatriji treba pažljivo procijeniti, naravno s krajnjim ciljem da se tim „malim“ pacijentima pruži mogućnost da vode „normalan“ život.
Bibliografske i sitografske reference za članak o porodičnoj hiperholesterolemiji
1 2019 ESC / EAS smjernice za liječenje dislipidemija: Modifikacija lipida radi smanjenja kardiovaskularnog rizika. Autori / članovi radne grupe; ESC Komitet za praktične smjernice (CPG); ESC Nacionalna kardiološka društva. Ateroskleroza. 2019. novembar; 290: 140-205. doi: 10.1016 / j.ateroskleroza.2019.08.014.
2 Rijetke dislipidemije, od fenotipa do genotipa do upravljanja: izjava konsenzusa radne grupe Europskog udruženja za aterosklerozu. Hegele RA, Borén J, Ginsberg HN, Arca M, Averna M, Binder CJ, Calabresi L, Chapman MJ, Cuchel M, von Eckardstein A, Frikke-Schmidt R, Gaudet D, Hovingh GK, Kronenberg F, Lütjohann D, Parhofer KG , Raal FJ, Ray KK, Remaley AT, dionica JK, Stroes ES, Tokgözoğlu L, Catapano AL. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020. januar; 8 (1): 50-67. doi: 10.1016 / S2213-8587 (19) 30264-5.
3 Lipoprotein (a) Spuštanje - od liferoteinske afereze do antisense oligonukleotidnog pristupa. Greco MF, Sirtori CR, Corsini A, Ezhov M, Sampietro T, Ruscica MJ Clin Med. 2020. srpanj 3; 9 (7): 2103. doi: 10.3390 / jcm9072103.
4 Terapija za snižavanje LDL-holesterola. Pirillo A, Norata GD, Catapano AL.Handb Exp Pharmacol. 2020. april 30. doi: 10.1007 / 164_2020_361.
5 Pregled genetske i ćelijske terapije porodične hiperholesterolemije. Hajighasemi S, Mahdavi Gorabi A, Bianconi V, Pirro M, Banach M, Ahmadi Tafti H, Reiner Ž, Sahebkar A.Pharmacol Res. 2019. maj; 143: 119-132. doi: 10.1016 / j.phrs.2019.03.016.