Antipsychotika: ein Überblick, Anwendungsgebiete
Antipsychotika werden aufgrund ihrer Affinität und Rezeptoraktivität zum spezifischen Neurotransmitter in konventionelle Antipsychotika und Antipsychotika der 2. Generation unterteilt
Antipsychotika der zweiten Generation bieten einige Vorteile, sowohl in Bezug auf eine diskret größere Wirksamkeit (obwohl jüngste Beweise den Vorteil von Antipsychotika der zweiten Generation als Klasse in Frage stellen) als auch in Bezug auf die Verringerung der Wahrscheinlichkeit, eine unwillkürliche Bewegungsstörung und damit verbundene Nebenwirkungen zu entwickeln.
Jüngste Ergebnisse deuten darauf hin, dass neue Antipsychotika mit neuen Wirkungen (dh Spuren von Aminen und Muskarin-Agonisten) verfügbar werden könnten.
Gegenwärtig machen Antipsychotika der zweiten Generation etwa 95 Prozent der in den Vereinigten Staaten verschriebenen Antipsychotika aus
Allerdings ist das Risiko, ein metabolisches Syndrom (überschüssiges Bauchfett, Insulinresistenz, Dyslipidämie und Bluthochdruck) zu entwickeln, bei Antipsychotika der 2. Generation größer als bei herkömmlichen.
Mehrere Antipsychotika in beiden Klassen können verursachen langes QT-Syndrom und letztendlich das Risiko tödlicher Arrhythmien erhöhen; Zu diesen Medikamenten gehören Thioridazin, Haloperidol, Olanzapin, Risperidon und Ziprasidon.
Konventionelle Antipsychotika
Herkömmliche Antipsychotika wirken hauptsächlich durch Blockierung von Dopamin-D2-Rezeptoren (Dopamin-2-Blocker).
Herkömmliche Antipsychotika können in hohe, mittlere oder niedrige Potenz eingeteilt werden.
Hochwirksame Antipsychotika besitzen eine höhere Affinität zu dopaminergen Rezeptoren und eine geringere Affinität zu alpha-adrenergen und muskarinischen Rezeptoren.
Niedrigpotente Antipsychotika, die selten verwendet werden, besitzen eine geringere Affinität zu dopaminergen Rezeptoren und eine relativ höhere Affinität zu alpha-adrenergen, muskarinischen und Histaminrezeptoren.
Die verschiedenen Medikamente sind in Form von Tabletten, Lösungen zum Einnehmen und kurz- und langwirksamen IM-Formulierungen erhältlich.
Ein bestimmtes Medikament wird hauptsächlich auf der Grundlage der folgenden Punkte ausgewählt:
- Nebenwirkungsprofil
- Erforderlicher Verabreichungsweg
- Frühere Reaktion des Patienten auf das Medikament
Herkömmliche Antipsychotika können erhebliche Nebenwirkungen verursachen, insbesondere solche im Zusammenhang mit Vorstellungsstörungen und extrapyramidalen Störungen (z. B. Dystonie, Tremor, tardive Dyskinesie).
Etwa 30 % der Patienten mit Schizophrenie sprechen nicht auf herkömmliche Antipsychotika an.
Einige können auf Clozapin, ein Antipsychotikum der 2. Generation, ansprechen.
Antipsychotika der zweiten Generation
Etwa 95 % aller in den Vereinigten Staaten verschriebenen Antipsychotika sind atypische Antipsychotika.
Die Antipsychotika der 2. Generation blockieren Dopaminrezeptoren selektiver als herkömmliche Antipsychotika, wodurch das Risiko extrapyramidaler (motorischer) Nebenwirkungen verringert wird.
Eine erhöhte Bindung an serotonerge Rezeptoren kann zu den antipsychotischen Wirkungen auf positive Symptome und das Nebenwirkungsprofil von Antipsychotika der zweiten Generation beitragen.
Die Antipsychotika der 2. Generation haben außerdem folgende Wirkungen:
- Sie neigen dazu, positive Symptome zu verringern
- Sie können negative Symptome deutlicher verringern als herkömmliche Antipsychotika (obwohl dieser Unterschied in Frage gestellt wurde).
- Sie können zu einer geringeren kognitiven Beeinträchtigung führen
- Verursachen mit geringerer Wahrscheinlichkeit extrapyramidale Nebenwirkungen
- Sie haben ein geringeres Risiko, tardive Dyskinesie zu verursachen
- Prolaktin leicht oder gar nicht erhöhen (außer Risperidon, das Prolaktin genauso stark erhöht wie herkömmliche Antipsychotika)
- Kann ein metabolisches Syndrom mit Insulinresistenz, Gewichtszunahme und Bluthochdruck hervorrufen.
Atypische Antipsychotika scheinen negative Symptome zu reduzieren, da sie mit geringerer Wahrscheinlichkeit Parkinson-Effekte hervorrufen als herkömmliche Antipsychotika.
Clozapin ist das einzige Antipsychotikum der 2. Generation, das sich bei bis zu 50 % der Patienten als wirksam erwiesen hat, die gegen herkömmliche Antipsychotika resistent sind.
Clozapin reduziert unerwünschte Symptome, reduziert Suizidalität, hat wenig oder keine motorischen Nebenwirkungen und hat ein minimales Risiko, tardive Dyskinesie zu verursachen, verursacht aber andere Nebenwirkungen, einschließlich Sedierung, Hypotonie, Tachykardie, Gewichtszunahme, Typ-2-Diabetes und erhöhter Speichelfluss.
Es kann auch Krämpfe mit einem dosisabhängigen Mechanismus verursachen.
Die schwerwiegendste Nebenwirkung ist Agranulozytose, die bei etwa 1 % der Patienten auftreten kann.
Folglich ist eine häufige Überwachung der weißen Blutkörperchen erforderlich (wöchentlich in den ersten 6 Monaten und danach alle 2 Wochen, dann einmal im Monat nach einem Jahr) und Clozapin ist im Allgemeinen Patienten vorbehalten, die auf andere Arzneimittel schlecht angesprochen haben.
Neuere Antipsychotika bieten viele der Vorteile von Clozapin ohne das Risiko einer Agranulozytose und sind im Allgemeinen konventionellen Antipsychotika zur Behandlung einer akuten Episode und zur Rückfallprävention vorzuziehen.
In einer groß angelegten, kontrollierten klinischen Langzeitstudie war die symptomatische Verbesserung bei der Anwendung eines der vier Antipsychotika der 2. Generation (Olanzapin, Risperidon, Quetiapin, Ziprasidon) jedoch nicht besser als die Behandlung mit Perphenazin, einem konventionellen Antipsychotikum mit anticholinerger Wirkung.
In einer Folgestudie wurden Patienten, die vorzeitig aus der Studie ausschieden, randomisiert mit einem der anderen drei untersuchten Antipsychotika der 2. Generation oder mit Clozapin behandelt; Diese Studie zeigte einen klaren Vorteil von Clozapin gegenüber den anderen untersuchten Antipsychotika der 2. Generation.
Daher scheint Clozapin die einzig wirksame Behandlung für Patienten zu sein, bei denen eine Behandlung mit einem konventionellen Antipsychotikum oder einem Antipsychotikum der 2. Generation fehlgeschlagen ist.
Clozapin wird jedoch zu wenig verwendet, wahrscheinlich aufgrund der geringen Verträglichkeit und der Notwendigkeit einer kontinuierlichen Überwachung der Blutwerte.
Lumateperon ist das neueste Antipsychotikum der 2. Generation zur Behandlung von Schizophrenie bei Erwachsenen.
Es verbessert die psychosoziale Funktion mit weniger metabolischen und motorischen Nebenwirkungen.
Es sollte nicht bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose angewendet werden, bei denen es zu einem erhöhten Sterberisiko führt.
Andere unerwünschte Wirkungen sind Sedierung und Xerostomie.
Die neuen Antipsychotika der 2. Generation sind in ihrer Wirksamkeit sehr ähnlich, unterscheiden sich jedoch in den Nebenwirkungen, sodass die Wahl des Arzneimittels auf dem individuellen Ansprechen und anderen pharmakologischen Merkmalen basiert.
Beispielsweise kann Olanzapin, das eine relativ hohe Sedierungsrate aufweist, Patienten mit erheblicher Unruhe oder Schlaflosigkeit verschrieben werden; Weniger sedierende Medikamente können für lethargische Patienten vorzuziehen sein.
In der Regel ist eine Versuchsdauer von vier bis acht Wochen erforderlich, um die Gesamtwirksamkeit und das Nebenwirkungsprofil zu beurteilen.
Nach Stabilisierung der akuten Symptome beginnt die Erhaltungstherapie; Daher ist die niedrigste verwendete Dosis diejenige, die symptomatische Rückfälle vermeidet.
Aripiprazol, Olanzapin und Risperidon sind in langwirksamen injizierbaren Formulierungen erhältlich.
Gewichtszunahme, Hyperlipidämie und ein hohes Risiko für Typ-2-Diabetes sind die wichtigsten Nebenwirkungen von Antipsychotika der 2. Generation.
Daher sollten vor Beginn der Behandlung mit Antipsychotika der 2. Generation alle Patienten nach Risikofaktoren ausgewählt werden, unter Berücksichtigung der persönlichen oder familiären Vorgeschichte von Diabeteserkrankungen, Gewicht, Taillenumfang, Blutdruck, Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) und Lipidprofil.
Patienten mit einem erheblichen Risiko für ein metabolisches Syndrom können besser mit Ziprasidon und Aripiprazol behandelt werden als mit anderen Antipsychotika der 2. Generation.
Der Patient und seine Familie sollten über Symptome und Anzeichen von Diabetes (insbesondere Polyurie, Polydipsie und Gewichtsverlust) und diabetischer Ketoazidose (Übelkeit, Erbrechen, Austrocknung, schnelle Atmung, Bewusstlosigkeit).
Darüber hinaus sollte allen Patienten, die mit einer Antipsychotika der 2. Generation beginnen, eine Beratung zu Ernährung und körperlicher Aktivität angeboten werden.
Alle Patienten, die ein Antipsychotikum der 2. Generation einnehmen, benötigen eine regelmäßige Überwachung des Gewichts, des Body-Mass-Index, des Nüchternblutzuckers (FPG) und eine fachärztliche Beratung im Falle der Entwicklung einer Hyperlipidämie oder eines Typ-2-Diabetes.
Manchmal ist die Kombination eines Antipsychotikums mit einem anderen Medikament sinnvoll.
Zu diesen Medikamenten gehören
- Antidepressiva/selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
- Ein weiteres Antipsychotikum
- Lithium
- Benzodiazepine
Neue experimentelle Medikamente, die den Dopaminrezeptor antagonisieren, befinden sich in der Entwicklung, darunter ABT-925, BL1020, ITI 007, JNJ-37822681 und andere.
Lang wirkende Antipsychotika
Einige konventionelle Antipsychotika und Antipsychotika der zweiten Generation sind in Formulierungen mit verzögerter Freisetzung erhältlich.
Solche Formulierungen sind bei der Eliminierung von Arzneimittel-Non-Adhärenz nützlich.
Sie können auch für Patienten nützlich sein, die aufgrund von Desorganisation, Gleichgültigkeit oder Verleugnung der Krankheit die orale Tagesdosis nicht zuverlässig einnehmen können.
Nebenwirkungen von Antipsychotika
Herkömmliche Antipsychotika verursachen verschiedene Nebenwirkungen, wie Sedierung, kognitive Abflachung, Dystonie und Muskelsteifheit, Zittern, erhöhte Prolaktinspiegel (verursacht Galaktorrhö), Gewichtszunahme, erniedrigte Krampfschwelle bei Patienten mit Krämpfen oder Krampfanfälligkeit.
Akathisie (psychomotorische Erregung) ist besonders unangenehm und kann dazu führen, dass die Behandlung nicht eingehalten wird; es kann mit Propranolol behandelt werden.
Antipsychotika der zweiten Generation verursachen seltener extrapyramidale (motorische) Nebenwirkungen oder tardive Dyskinesien, aber diese können auftreten.
Metabolisches Syndrom (überschüssiges Bauchfett, Insulinresistenz, Dyslipidämie und Bluthochdruck) ist eine signifikante Nebenwirkung bei vielen Antipsychotika der 2. Generation.
Tardive Dyskinesie ist eine unwillkürliche Bewegungsstörung, die hauptsächlich durch Kontraktion der Lippen und Zunge, Krämpfe der Arme oder Beine oder beides gekennzeichnet ist.
Bei Patienten, die herkömmliche Antipsychotika einnehmen, beträgt die Inzidenz von tardiver Dyskinesie etwa 5 % pro Jahr der Arzneimittelexposition.
Bei etwa 2 % der Patienten ist die Spätdyskinesie stark entstellend.
Spätdyskinesien sind bei Antipsychotika der zweiten Generation seltener.
Bei manchen Patienten hält die tardive Dyskinesie auch nach Absetzen des Medikaments auf unbestimmte Zeit an.
Aufgrund dieses Risikos sollten Patienten, die eine langfristige Erhaltungstherapie erhalten, mindestens alle 6 Monate untersucht werden.
Mit Bewertungsinstrumenten wie der Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) lassen sich zeitliche Veränderungen genauer erfassen.
Patienten mit Schizophrenie, die weiterhin ein Antipsychotikum benötigen, können mit Clozapin oder Quetiapin behandelt werden, die atypische Antipsychotika sind.
Valbenazin, ein vesikulärer Monoamin-Transporter-2-Inhibitor, wurde kürzlich für die Behandlung von tardiver Dyskinesie zugelassen.
Die Anfangsdosis beträgt 40 mg 1-mal täglich und wird, wenn keine Leberfunktionsstörung vorliegt, nach 80 Woche auf 1 mg 1-mal täglich erhöht.
Die wichtigsten Nebenwirkungen sind Überempfindlichkeit, Schläfrigkeit, Verlängerung des QT-Intervalls und Parkinsonismus.
Das maligne neuroleptische Syndrom, eine seltene, aber potenziell tödliche Nebenwirkung, ist gekennzeichnet durch Steifigkeit, Fieber, Instabilität des autonomen Nervensystems und Erhöhung der Kreatinkinase (CK)-Spiegel.
Referenzen zu Antipsychotika
Correll CU, Rubio JM, Inczedy-Farkas G, et al: Wirksamkeit von 42 pharmakologischen Begleitbehandlungsstrategien zusätzlich zur antipsychotischen Monotherapie bei Schizophrenie: Systematische Übersicht und Qualitätsbewertung der metaanalytischen Evidenz. JAMA Psychiatry 74 (7): 675-684, 2017. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.0624.
Wang SM, Han C, Lee SJ: Dopaminantagonisten in der Erprobung zur Behandlung von Schizophrenie. Expert Opin Investig Drugs 26(6):687-698, 2017. doi: 10.1080/13543784.2017.1323870.
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