ضد انعقادها: چه هستند و چه زمانی ضروری هستند

By کریستیانو آنتونینو On مار 29، 2023

داروهای ضد انعقاد خانواده ای از داروها هستند که از لخته شدن خون شما به راحتی جلوگیری می کنند. آنها می توانند لخته های موجود را بشکنند یا در وهله اول از تشکیل لخته جلوگیری کنند

این داروها می توانند به توقف شرایط تهدید کننده زندگی مانند سکته مغزی، حملات قلبی و آمبولی ریه کمک کنند که همه اینها به دلیل لخته شدن خون اتفاق می افتد.

ضد انعقاد چیست؟

داروهای ضد انعقاد گروهی از داروها هستند که توانایی لخته شدن خون را کاهش می دهند.

آنها این کار را با اجازه دادن به بدن شما در شکستن لخته های موجود یا جلوگیری از تشکیل لخته های جدید انجام می دهند.

داروهای ضد انعقاد به اشکال مختلف از جمله تزریقی، داروهای داخل وریدی (IV) و داروهایی که از طریق دهان مصرف می کنید وجود دارند.

آنها اغلب شرایط تهدید کننده زندگی را که ممکن است به دلیل لخته شدن خون رخ دهد، مانند سکته مغزی، حملات قلبی و آمبولی ریوی، درمان و از آن پیشگیری می کنند.

چرا باید این داروها را مصرف کنم؟

وقتی لخته های خون همانطور که باید عمل کنند، در محل آسیبی که نیاز به ترمیم دارد تشکیل می شوند و در جای خود باقی می مانند.

با این حال، وقتی لخته ها در یک مکان باقی نمی مانند یا در جریان خون شما تشکیل نمی شوند، می توانند بسیار خطرناک باشند.

اگر لخته بیش از حد بزرگ باشد، ممکن است در یک رگ خونی کوچکتر گیر کند.

اگر آن رگ خونی کوچکتر در یک مکان بحرانی باشد، می تواند جریان خونی را که یکی از اندام های شما برای زنده ماندن به آن نیاز دارد، مسدود کند.

انسداد لخته‌های خون می‌تواند منجر به حوادث مرگبار زیر شود:

ضربه. لخته‌های خون به‌ویژه خطرناک هستند اگر به مغز شما برسند، جایی که می‌توانند به راحتی در رگ‌های خونی کوچک‌تر گیر کنند.

آمبولی ریه (PE). این زمانی اتفاق می افتد که یک لخته خون گیر کرده و یک شریان در ریه های شما را مسدود کند. اگر انسداد به اندازه کافی شدید باشد، آمبولی ریه می تواند کشنده باشد.

حمله قلبی (سکته قلبی). اینها زمانی اتفاق می‌افتند که شریان‌هایی که خون را به قلب شما می‌رسانند مسدود می‌شوند. اینها همچنین می توانند کشنده باشند.

داروهای ضد انعقاد می توانند از افرادی که شرایط یا بیماری هایی دارند که می تواند باعث بروز هر یک از رویدادهای مرتبط با لخته در بالا شود محافظت کند.

برخی از آن شرایط عبارتند از:

فیبریلاسیون دهلیزی. این یک ریتم نامنظم قلب در حفره های فوقانی قلب شما است. فیبریلاسیون به این معنی است که خون می تواند جمع شود زیرا حفره های فوقانی قلب شما خیلی سریع می زند و نمی تواند به طور موثر پمپاژ کند. تجمع خون می تواند لخته شود و لخته ها می توانند به راحتی از قلب به مغز بروند و باعث سکته مغزی شوند.

جراحی یا تعویض دریچه قلب. برخی از تعویض‌های دریچه قلب، خطر تشکیل لخته در محل دریچه جدید را افزایش می‌دهند. داروهای ضد انعقاد لخته را از این کار باز می دارند.

تعویض مفصل ران یا زانو. تعویض مفصل می تواند خطر تشکیل لخته در وریدهای پا را افزایش دهد. این بیماری، ترومبوز ورید عمقی، یکی از علل اصلی آمبولی ریه است.

اختلالات لخته شدن خون. این شامل شرایط و بیماری هایی است که بر نحوه لخته شدن خون شما تأثیر می گذارد. برخی از این اختلالات ژنتیکی هستند، به این معنی که می توانید آنها را از والدین خود به ارث ببرید یا به فرزندان خود منتقل کنید.

داروهای ضد انعقاد چقدر تجویز می شوند؟

داروهای ضد انعقاد معمولاً داروهایی هستند که تجویز می شوند.

این امر به‌ویژه به لطف تأیید چندین داروی جدیدتر که شما از طریق دهان مصرف می‌کنید در 10 سال گذشته صادق است.

چگونه کار می کنند؟

بدن شما دائماً در حال متعادل کردن فرآیندهای لخته شدن و ضد انعقاد است.

اگر خون شما به اندازه کافی لخته نشود، آسیب می تواند باعث از دست دادن شدید خون یا حتی مرگ شود.

اگر بیش از حد لخته شود، می تواند باعث بروز حوادث خطرناک پزشکی شود که در بالا ذکر شد.

برخی از اجزای خون فرآیندهای لخته شدن شما را در حالت غیر فعال نگه می دارند.

به این ترتیب، بدن شما می تواند به سرعت آنها را در هنگام آسیب دیدگی که نیاز به ترمیم دارد، فعال کند.

به لطف این عمل متعادل کننده، لخته شدن معمولاً یک فرآیند مفید است.

خونریزی را متوقف می کند، یک پوشش محافظ ایجاد می کند تا میکروب ها و مواد زائد را از زخم دور نگه دارد، و سپس پوست را بازسازی می کند تا کاملاً جدید باشد (یا تقریباً اگر زخم جای زخم داشته باشد).

داروهای ضد انعقاد با تداخل در فرآیندهای لخته شدن طبیعی عمل می کنند

درست همانطور که از نام آنها پیداست، آنها از انعقاد جلوگیری می کنند یا خنثی می کنند، فرآیندی که در آن خون شما جامد می شود و لخته تشکیل می شود.

بسته به نوع ضد انعقاد، اختلال در فرآیند انعقاد به روش های مختلفی اتفاق می افتد.

داروهای IV و تزریقی

هپارین و مشتقات آن

هپارین دارویی است که با فعال کردن فرآیندهای ضد انعقاد بدن، لخته شدن خون را مهار می کند.

یکی از فرآیندهای ضد لخته شدن از نوعی پروتئین خون به نام آنتی ترومبین استفاده می کند.

هپارین با فعال کردن آنتی ترومبین عمل می کند و سپس آنتی ترومبین از عملکرد طبیعی سایر بخش های فرآیند لخته شدن جلوگیری می کند.

هپارین در دو نوع مختلف وجود دارد و داروی سومی نیز وجود دارد که ارتباط نزدیکی با هم دارد:

هپارین شکسته نشده (UFH). هپارین شکسته نشده قوی تر و سریع تر عمل می کند. این به این دلیل است که UFH مولکول طولانی تری دارد، به این معنی که به اندازه کافی طولانی است تا به دور آنتی ترومبین و ترومبین بپیچد، پروتئینی که لخته شدن را تقویت می کند و آنها را در کنار هم نگه می دارد. این هر دو پروتئین را خنثی می کند و از لخته شدن بیشتر جلوگیری می کند. UFH همچنین نیاز به نظارت دائمی با آزمایشات آزمایشگاهی دارد. به این دلیل که اثربخشی آن به دوز آن بستگی دارد و دوز مورد نیاز می تواند از فردی به فرد دیگر بسیار متفاوت باشد. مقدار بسیار کم باعث جلوگیری از لخته شدن خون نمی شود و مقدار زیاد آن خطر خونریزی را ایجاد می کند.
هپارین با وزن مولکولی کم (LMWH). هپارین با وزن مولکولی کم مولکول های کوتاه تری دارد، به این معنی که فقط می تواند به آنتی ترومبین بچسبد. این همچنین به این معنی است که اثرات طولانی‌تر، قابل پیش‌بینی‌تر هستند و LMWH به نظارت دقیق مورد نیاز با UFH نیاز ندارد.

فونداپارینوکس. Fondaparinux یک داروی مصنوعی است که عملکردی مشابه هپارین دارد.

مانند هپارین، fondaparinux آنتی ترومبین را فعال می کند اما در مدت زمان طولانی تری عمل می کند.

با این حال، آن را به اندازه UFH یا LMWH قوی نیست، بنابراین اغلب برای جلوگیری از لخته شدن به جای درمان مشکلات لخته شدن که در حال حاضر اتفاق می افتد استفاده می شود (مگر اینکه همراه با داروهای دیگر داده شود).

مهارکننده های مستقیم ترومبین

مهارکننده های ترومبین با اتصال به ترومبین کار می کنند و از کمک به فرآیندهای لخته شدن جلوگیری می کنند.

آنها اغلب به عنوان جایگزینی برای هپارین و انواع آن استفاده می شوند، به ویژه برای جلوگیری از تشکیل لخته پس از اقدامات پزشکی خاص.

اینها شامل آرگاتروبان، دزیرودین و بیوالیرودین است.

داروهای خوراکی

وارفارین (آنتاگونیست ویتامین K)

وارفارین یک آنتاگونیست ویتامین K است، به این معنی که استفاده از ویتامین K - یک عنصر کلیدی در فرآیند لخته شدن را مسدود می کند.

با این حال، یک اشکال عمده وارفارین این است که به دوز دقیق و آزمایش منظم آزمایشگاهی برای جلوگیری از عوارض نیاز دارد.

هنگامی که دوز به اندازه کافی دقیق نباشد، می تواند منجر به خونریزی شدید شود.

در برخی موارد، شرایط خاص به این معنی است که وارفارین تنها ضد انعقاد است که می توانید مصرف کنید.

اینها عبارتند از:

بیماری هایی که بر دریچه میترال قلب شما تأثیر می گذارند.
داشتن دریچه مکانیکی قلب
مرحله نهایی بیماری کلیه

داروهای ضد انعقاد خوراکی مستقیم

همه این داروها را می توان به طور منظم و بدون آزمایش منظم آزمایشگاهی مصرف کرد و اغلب زمانی که وارفارین گزینه ای نیست استفاده می شود.

یکی از داروها، دابیگاتران، یک مهارکننده ترومبین مشابه با مهارکننده های ترومبین IV است که قبلا ذکر شد.

سایر داروها، آپیکسابان، ادوکسابان و بتریکسابان، همگی مهارکننده های فاکتور Xa (10-A) هستند که یک جزء کلیدی لخته شدن خون است.

مزایای داروهای ضد انعقاد چیست؟

داروهای ضد انعقاد در پیشگیری از بیماری های تهدید کننده زندگی مانند سکته مغزی، آمبولی ریه و حمله قلبی بسیار موثر هستند.

همچنین چندین روش مختلف برای کارکرد این داروها وجود دارد.

این بدان معناست که افرادی که نمی توانند یک دارو مصرف کنند ممکن است همچنان بتوانند از یک داروی مشابه استفاده کنند.

عوارض یا عوارض این داروها چیست؟

شایع ترین خطر عوارض جانبی هر داروی ضد انعقاد خونریزی است.

بسته به داروی مورد استفاده، خطرات بالقوه دیگری نیز وجود دارد.

وارفارین

وارفارین خطر بسیار بیشتری برای ایجاد خونریزی دارد زیرا دوز باید دقیق باشد.

سایر خطرات و عوارض جانبی عبارتند از:

پست‌های مرتبط

هزینه های بهداشتی در ایتالیا: بار فزاینده ای بر خانوارها

آوریل 11، 2024

هشدار پرندگان: بین تکامل ویروس و خطرات انسانی

آوریل 4، 2024

یک روز در زرد در برابر اندومتریوز

مار 28، 2024

امید و نوآوری در مبارزه با سرطان پانکراس

مار 27، 2024

نکروز پوست. این یک عارضه نادر است که در آن وارفارین باعث ایجاد لخته در رگ‌های خونی بازوها و پاها یا در بافت‌های چربی سطحی مانند سینه‌ها، باسن یا ران‌ها می‌شود. این لخته‌ها جریان خون را مسدود می‌کنند و باعث می‌شوند نواحی آسیب دیده پوست بمیرند. این اغلب در افرادی دیده می شود که کمبود پروتئین های خاص خون دارند (این کمبودها اغلب ارثی هستند). معمولاً در عرض پنج روز پس از شروع وارفارین مشاهده می شود، اما تا 10 روز پس از شروع وارفارین ممکن است.

پنجه آبی یا بنفش. این تغییر رنگ در انگشتان پا و پاها، به خصوص در کف پا یا کناره های انگشتان پا است. این وضعیت گاهی اوقات دردناک است و معمولاً از چند هفته تا دو ماه پس از شروع مصرف وارفارین رخ می دهد.

ناتوانی های مادرزادی یا سقط جنین. وارفارین می تواند به جنین یا جنین آسیب برساند، بنابراین در دوران بارداری نباید مصرف شود. با این حال، وارفارین هنگام شیردهی بی خطر است، زیرا نمی تواند از طریق شیر مادر منتقل شود.

عوارض در بیماران مبتلا به لوپوس. دوز وارفارین معمولا در افراد مبتلا به لوپوس یا بیماری های مشابه بیشتر است. افرادی که مبتلا به لوپوس هستند اغلب باید قبل از انجام یک عمل پزشکی مصرف آن را قطع کنند و برای جلوگیری از مشکلات خونریزی، به داروهای دیگر روی آورند.

هپارین و مشتقات آن

هپارین می تواند سایر اجزای خون و استخوان های شما را تحت تاثیر قرار دهد و عوارض جانبی آن از خفیف تا شدید متغیر است.

ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین

ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین (throm-bo-sig-sig-pee-knee-uh)، که اغلب به اختصار HIT خوانده می شود، دارای دو شکل است:

نوع I: این نوع HIT باعث کاهش جزئی پلاکت ها می شود، نوعی از سلول های خونی که در توانایی خون برای لخته شدن نقش دارد. این نوع HIT شایع تر است و در حدود 10٪ از افرادی که هپارین یا انواع آن مصرف می کنند اتفاق می افتد. خطرناک تلقی نمی شود و معمولاً در عرض یک هفته پس از اینکه دیگر هپارین دریافت نمی کنید از بین می رود.
نوع دوم: این نوع HIT زمانی است که هپارین پاسخی را در سیستم ایمنی بدن شما ایجاد می‌کند که باعث می‌شود پلاکت‌ها - سلول‌های خونی که لخته‌ها را تشکیل می‌دهند - فعال شوند و یک واکنش زنجیره‌ای لخته شدن را تحریک کنند. این نوع HIT بسیار خطرناک است زیرا می تواند باعث لخته شدن گسترده در بدن شما شود. همچنین بسیار نادر است و در 1٪ از افرادی که هپارین دریافت می کنند رخ می دهد (در مورد هپارین شکسته نشده شایع تر از هپارین با وزن مولکولی کم است).

HIT نرخ بسیار بالایی در ایجاد عوارض شدید یا دائمی دارد.

به همین دلیل، نظارت بر سطح پلاکت برای هر کسی که هپارین شکسته نشده یا با وزن مولکولی پایین دریافت می کند بسیار مهم است.

اگر ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی به HIT مشکوک باشد، فوراً دادن هپارین به شما (در هر یک از این دو شکل) را متوقف می‌کند و به داروی دیگری روی می‌آورد.

پوکی استخوان

این عارضه معمولا فقط با مصرف طولانی مدت هپارین (بیش از یک ماه) دیده می شود.

این اتفاق می‌افتد زیرا هپارین تشکیل سلول‌های استخوانی جدید را کاهش می‌دهد و سرعت شکسته شدن سلول‌های استخوانی قدیمی توسط بدن را افزایش می‌دهد.

احتمال وقوع آن با هپارین LMWH کمتر است.

داروهای ضد انعقاد خوراکی مستقیم

داروهای ضد انعقاد مستقیم خوراکی گاهی اوقات می توانند باعث سوء هاضمه یا خونریزی در دستگاه گوارش شما شوند.

آیا شرایطی وجود دارد که من را از مصرف داروهای ضد انعقاد بازدارد؟

به طور کلی، ارائه‌دهنده مراقبت‌های بهداشتی شما فردی است که می‌تواند دلایل احتمالی برای عدم مصرف داروهای ضد انعقاد را به بهترین شکل توضیح دهد.

شما باید از ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود بپرسید که آیا به دلیل سایر داروهایی که مصرف می کنید یا شرایطی دارید، نباید از داروهای ضد انعقاد استفاده کنید.

شرایط مختلفی وجود دارد که به این معنی است که شما نباید هیچ نوع ضد انعقادی مصرف کنید (این شرایط منع مصرف مطلق نامیده می شود).

برخی از این موارد عبارتند از:

تروما یا خونریزی فعلی یا اخیر.
جراحی بزرگ اخیر
سابقه خونریزی در مغز، از جمله سکته مغزی یا آنوریسم.
بیماری کبدی مرحله نهایی
شرایط خاصی که بر لخته شدن خون تأثیر می گذارد.

موارد منع مصرف نسبی شرایطی هستند که در آن استفاده از داروهای ضد انعقاد باید به صورت موردی در نظر گرفته شود.

اینها عبارتند از:

زخم یا انواع دیگر خونریزی در دستگاه گوارش.
جراحی اخیر که خطر خونریزی کم دارد.
فشار خون بالا که دارو آن را کنترل نمی کند.
شرایطی که آئورت (بزرگترین شریان بدن) مستعد پارگی یا پارگی است.
مصرف سایر داروهایی که بر توانایی لخته شدن خون شما تأثیر می گذارد.

شرایط متعددی ممکن است شما را از مصرف برخی داروهای ضد انعقاد باز دارد.

این شرایط که بر اساس دارو فهرست شده اند عبارتند از:

هپارین
سابقه ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین.
سطح پلاکت پایین
مشکلات کلیوی (فقط LWMH و fondaparinux).
مهارکننده های مستقیم ترومبین
آرگاتروبان: مشکلات شدید کبدی.
دزیرودین: مشکلات کلیوی متوسط تا شدید.
بیوالیرودین: مشکلات کلیوی شدید.
وارفارین
بارداری.

شرایطی که شامل سایر فاکتورهای انعقادی است، به ویژه کمبود پروتئین C و پروتئین S.

جهش های ژنتیکی خاصی که بر نحوه استفاده بدن از وارفارین تأثیر می گذارد.

داروهای ضد انعقاد خوراکی مستقیم

آپیکسابان: بارداری.
Betrixaban: بارداری.
دابیگاتران: مشکلات شدید کلیوی یا کبدی.
ادوکسابان: مشکلات کلیوی شدید.
ریواروکسابان: مشکلات کلیوی شدید.

چه مدت می توانم در مصرف این داروها بمانم؟

مدت زمان مصرف داروی ضد انعقاد بستگی به این دارد که چه دارویی مصرف می کنید و چگونه آن را مصرف می کنید. اکثر داروهای ضد انعقاد IV و تزریقی برای استفاده طولانی مدت در نظر گرفته نشده اند.

با این حال، می توانید بسیاری از داروهای ضد انعقاد خوراکی را برای دوره های طولانی تری مصرف کنید. بسته به اینکه ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی شما کدام یک را تجویز می کند، ممکن است بتوانید آن را به طور نامحدود مصرف کنید.

چه زمانی باید به ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود مراجعه کنم؟

اگر علائم خونریزی متوسط تا شدید را دارید باید با پزشک خود تماس بگیرید.

اینها عبارتند از:

خونریزی که متوقف نمی شود، مانند لثه، بینی، یا بریدگی و خراشیدگی.
کبودی راحت‌تر، یا پیدا کردن ناگهانی کبودی‌ها و نمی‌توانید به یاد بیاورید که چگونه اتفاق افتاده است.
احساس سرگیجه، ضعف یا خستگی غیرمعمول.

افرادی که از داروهای رقیق کننده خون استفاده می کنند نیز در معرض خطر خونریزی شدید - به ویژه خونریزی داخلی - در هنگام آسیب هستند.

در صورت داشتن هر یک از علائم زیر باید فورا مراقبت های پزشکی دریافت کنید:

هر نوع سقوطی که به زمین یا جسمی برخورد کنید، حتی اگر بریدگی یا زخمی نداشته باشید که خونریزی دارد. این امر به ویژه اگر به سر خود ضربه بزنید صادق است. افرادی که داروهای ضد انعقاد مصرف می کنند در معرض خطر خونریزی داخلی، به ویژه در مغزشان، ناشی از سقوط و آسیب هستند. این همچنین شامل این می شود که اگر چیزی به سر شما برخورد کند، حتی اگر باعث سقوط شما نشود.
قرار گرفتن در تصادف اتومبیل یا برخورد با هر نوع جسمی که باعث کبودی شدید شما شود.
سردرد یا درد معده، به خصوص زمانی که ناگهانی، شدید یا هر دو باشد.
استفراغ یا سرفه خونی (به خصوص استفراغی که به نظر می رسد تفاله قهوه در آن وجود دارد).
وجود خون در ادرار (مدفوع به رنگ نارنجی، قرمز یا قهوه ای) یا مدفوع (مدفوع قرمز یا شبیه قیر).

داروهای ضد انعقاد گروهی از داروها هستند که به دلایل مختلف کاربرد گسترده ای دارند

آنها به پیشگیری و درمان بیماری های مبتنی بر لخته مانند سکته مغزی و آمبولی ریوی کمک می کنند.

این داروها پتانسیل نجات زندگی دارند.

در حالی که آنها بسیار مفید هستند، خطر خونریزی شما را نیز افزایش می دهند، بنابراین مهم است که با ارائه دهنده مراقبت های بهداشتی خود در مورد چگونگی جلوگیری از خونریزی شدید در صورت آسیب دیدگی صحبت کنید.

منابع

آژانس تحقیقات و کیفیت مراقبت های بهداشتی. قرص های رقیق کننده خون: راهنمای شما برای استفاده ایمن از آنها. (https://www.ahrq.gov/patients-consumers/diagnosis-treatment/treatments/btpills/btpills.html) دسترسی به 8/16/2021.
Arepally GM، Padmanabhan A. ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین: تمرکز بر ترومبوز. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33267665/) Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021;41(1):141-152. Accessed 8/16/2021.
بارنز جی دی، لوکاس ای، الکساندر جی سی، گلدبرگر زد. روند ملی در استفاده از داروهای ضد انعقاد خوراکی سرپایی (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26144101/) ام ج مد. 2015;128(12):1300-5.e2. Accessed 8/12/2021.
دیوالد تی، واشام جی بی، بکر آر سی. داروهای ضد انعقاد: فارماکوکینتیک، مکانیسم عمل و موارد مصرف. (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30223963/) جراحی مغز و اعصاب Clin N Am. 2018;29(4):503-515. Accessed 8/13/2021.
هارتر کی، لوین ام، هندرسون سو. درمان دارویی ضد انعقاد: مروری (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4307693/) West J Emerg Med. 2015;16(1):11-17. Accessed 8/12/2021.
Steinberg BA، Greiner MA، Hammill BG، و همکاران. موارد منع درمان ضد انعقاد و واجد شرایط بودن برای داروهای ضد انعقاد جدید در بیماران مسن تر مبتلا به فیبریلاسیون دهلیزی. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4497930/) قلب و عروق وجود دارد. 2015;33(4):177-183. Accessed 8/16/2021.
شرکت Umerah، Momodu II. ضد انعقاد. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560651/) [به روز شده در 2021 مارس 5]. در: StatPearls [اینترنت]. جزیره گنج (FL): StatPearls Publishing; ژانویه 2021-. بازدید در 8/16/2021.
کتابخانه ملی پزشکی ایالات متحده. چندین صفحه مربوط به شرایط ژنتیکی بررسی شد. (https://medlineplus.gov/genetics/condition/) دسترسی به 8/16/2021.
ویتز جی. فصل 114: داروهای ضد پلاکت، ضد انعقاد و فیبرینولیتیک. (https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?sectionid=192018816&bookid=2129&Resultclick=2#1156514572) در: Jameson J, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Loscalzo J. eds. اصول طب داخلی هریسون، 20e. مک گراو هیل. بازدید در 8/13/2021.